2種抗病毒藥物的合理使用與藥學監護*

邊原，王玥媛，楊勇，舒永全，熊堉，童榮生，閆峻峰，何林，龍恩武，陳岷，劉心霞

(1.四川省醫學科學院·四川省人民醫院，電子科技大學附屬醫院藥學部，個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 610072；2.電子科技大學醫學院，成都 600054)

新型冠狀病毒肺炎疫情發生后，國家先后頒布的6版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》[1]均提到洛匹那韋/利托那韋和α-干擾素，但沒有提供詳細用藥指導。四川省人民醫院藥學部根據現有證據，對上述兩藥的推薦使用方法、潛在藥物相互作用、可能的藥品不良反應、對實驗室指標的影響、療效評價指標、劑量換算以及其他使用注意事項、推薦指南、超說明書用藥依據等資料進行整理，現報道如下，以期為新型冠狀病毒肺炎的診療提供參考。

1 洛匹那韋/利托那韋

洛匹那韋/利托那韋在國內被批準用于與其他抗逆轉錄病毒藥聯用，治療人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染，目前作為國家衛生健康委員會推薦的治療新型冠狀病毒肺炎試用藥物。該藥復方制劑含洛匹那韋200 mg和利托那韋50 mg，該兩種成分均為病毒反轉錄抑制藥，均對HIV有效。其中洛匹那韋為主藥，通過與病毒蛋白酶結合導致病毒顆粒不成熟且無傳染性；利托那韋可抑制肝臟對洛匹那韋的代謝，提高血液洛匹那韋濃度，發揮協同作用。目前的體外研究表明，洛匹那韋/利托那韋能夠抑制中東呼吸綜合征冠狀病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndromecoronavirus，SARS-CoV)的復制而發揮抗病毒作用。筆者所在醫院率先進行該藥的快速系統評價，認為該藥對SARS-COV-2冠狀病毒感染的抗病毒治療具有重要借鑒意義。根據現有證據，該藥抗病毒效果主要體現在早期應用，錯過了早期治療窗，晚期應用并無顯著療效，且該研究不支持針對普通人群以該藥預防冠狀病毒感染[2]。該藥主要通過抑制病毒進入細胞后再生形成新病毒的最后階段而發揮作用，故不能阻止已經進入體內的病毒進入細胞。此外，該藥不良反應較多，不良反應包括腹瀉、高血糖、高脂血癥、心律失常、肝功能異常等，嚴重不良反應包括誘發胰腺炎等致命性疾病。因此，發熱患者不可隨意使用該藥，需根據診斷結果確定是否使用。

1.1劑型與規格 國內主要有片劑、口服溶液兩種制劑，以片劑為主。洛匹那韋/利托那韋片：每片含洛匹那韋200 mg，利托那韋50 mg；洛匹那韋/利托那韋口服溶液：每毫升含洛匹那韋80 mg，利托那韋20 mg。

1.2用法用量 口服給藥：每日2次，每次給予洛匹那韋/利托那韋片2片(400 mg/100 mg)。可單獨使用，也可進食時服用，整片服用，不得咀嚼或掰碎。

1.3注意事項 三酰甘油和膽固醇基礎水平較高或有血脂異常史者慎用。潛在結構性心臟病、傳導系統異常、缺血性心臟病、心肌病患者(增加出現心臟傳導異常的風險)應慎用。肝功能不全者慎用，重度肝功能不全者禁用。肝功能分級可參考Child-pugh評分。≥65歲老人與較年輕者用藥的差異尚不明確。臨床監測發現，老年患者發生肝、腎、心臟功能下降比例，并發其他疾病比例，接受其他藥物治療的比例均較高，因此老年患者應慎用本藥，用藥過程中應注意檢測不良反應。

洛匹那韋/利托那韋妊娠期分級C級，洛匹那韋哺乳期分級L3級，利托那韋哺乳期分級L3級。

該藥可導致QT間期延長，故先天性長QT間期綜合征、低鉀血癥患者應避免使用該藥。

有胰腺炎病史者用該藥出現胰腺炎的風險增加。

潛伏性乙型肝炎或丙型肝炎、肝酶明顯升高者用此藥出現肝酶升高、肝酶升高加劇、肝失代償的風險增加。

洛匹那韋和利托那韋經腎臟清除率極低(<10%)，因此腎功能不全者不會發生血藥濃度升高。

由于洛匹那韋和利托那韋均具有很強蛋白結合能力(98%～99%)，因此血液透析或腹膜透析不會顯著影響其清除。

1.4常見不良反應 洛匹那韋利/托那韋常見不良反應見表1[3-4]。

1.5藥物相互作用 洛匹那韋/利托那韋是細胞色素P450異構體CYP3A4抑制劑。新型冠狀病毒肺炎重癥患者可能出現的藥物相互作用見表2(下列證據如未特殊說明，則洛匹那韋和利托那韋劑量為400/100 mg，bid)。

1.6治療藥物監測(therapeutic drug monitoring，TDM) 洛匹那韋/利托那韋是CYP3A4抑制藥，其與誘導CYP3A4的藥物聯用可能導致血洛匹那韋濃度降低，與其他CYP3A4抑制藥聯用可能升高血洛匹那韋濃度。因此，進行必要的TDM監測可行，尤其是存在潛在藥物相互作用風險時[3]。此外，在該復合制劑中，利托那韋主要是藥動學增強藥，而洛匹那韋是抗逆轉錄病毒主要藥物，利托那韋通過抑制洛匹那韋代謝和增加洛匹那韋血藥濃度來達到這一目的[4]，因此與療效相關的血藥濃度監測，只需要監測洛匹那韋。洛匹那韋谷濃度低于1 mg· mL-1不能達到最低有效濃度，則抗病毒治療可能失敗。洛匹那韋峰濃度高于8.2 mg·mL-1極可能發生藥物不良反應。有研究發現，高濃度利托那韋與神經、胃腸道不良反應有關，但未表明有效濃度。LAMBERT等[5]對妊娠期使用洛匹那韋/利托那韋的TDM研究表明，妊娠期可以服用標準劑量該藥，但最好在孕28周之后使用。孕中期和孕晚期藥物濃度有所下降，因此在某些特殊情況下，需要依據TDM對藥物劑量進行調整。

表1 洛匹那韋利/托那韋常見不良反應(常見不良反應頻率≥1/100，極常見≥1/10)

Table.1CommonadversereactionsofLopinavi/Ritonavir(frequencyofcommonadversereactions≥1/100,extremelycommon≥1/10)

表2 新型冠狀病毒患者使用洛匹那韋/利托那韋可能出現的藥物相互作用[3]

續表2 新型冠狀病毒患者使用洛匹那韋/利托那韋可能出現的藥物相互作用[3]

續表2 新型冠狀病毒患者使用洛匹那韋/利托那韋可能出現的藥物相互作用[3]

1.7藥學監護 治療前及治療期間應密切監測肝酶，潛伏性慢性肝炎或肝硬化患者應增加對膽紅素、血清白蛋白、谷氨酸氨基轉移酶(AST)或丙氨酸氨基轉移酶(ALT)的監測，尤其在治療開始后的最初數月。治療前及治療期間定期監測三酰甘油、膽固醇。

此外，還應監測血常規、降鈣素原、超敏C反應蛋白、凝血功能、電解質、病毒載量、CD4細胞計數、血糖。

1.8思維導圖 使用洛匹那韋/利托那韋時可參考思維導圖(圖1)。

2 α-干擾素(alpha interferon，IFN-α)

2.1劑型與規格 (1)重組人干擾素α-2b：①100萬U；②300萬U；③500萬U；④600萬U；⑤1 000萬U。(2)重組人干擾素α-2a：①100萬U；②300萬U；③500萬U；④600萬U。(3)重組人干擾素α-1b：①10 μg；②20 μg；③30 μg；④40 μg；⑤50 μg；⑥60 μg。(1 μg=10萬U)。

2.2用法與用量 國家衛生健康委員會發布的診療方案(試行第六版)推薦：可使用α-干擾素霧化吸入行抗病毒治療。成人每次IFN-α用量500萬U，加入滅菌注射用水2 mL，每日2次霧化吸入。IFN-α霧化吸后主要分布于呼吸道。霧化吸入IFNα-1b和IFNα-2b的生物活性可得到較高保留，2 h后可在肺組織監測到干擾素分布[6]。霧化時可采用射流式霧化器(空氣壓縮霧化器)、振動篩孔霧化器霧化或氧氣驅動霧化法。IFN-α為基因重組蛋白，遇熱可能發生變型，不建議采用超聲霧化。

2.3禁忌證 IFN-α為基因重組蛋白，相對分子質量2～160 000。研究顯示，IFN-a2b注射劑霧化給藥與皮下注射相比，相對生物利用度<1%。霧化給藥生物利用度低，同時現有抗病毒藥物種類有限，如需霧化吸入干擾素，可考慮在嚴密監護下進行霧化吸入。IFN-α霧化給藥的禁忌證資料較缺乏，參考說明書中基于皮下注射給藥的資料，下述人群禁忌使用：①對干擾素及其輔料過敏者；②未控制的自身免疫性疾病患者；③患有嚴重心臟疾病，失代償性肝病、腎功能不全者[肌酐清除率(creatinine clearance rate，CrCL)<50 mL·min-1]，骨髓功能異常者；④癲及中樞神經系統功能損傷者。

圖1 洛匹那韋/利托那韋臨床使用思維導圖

2.4注意事項 使用IFN-α需要觀察患者是否發生過敏反應，除此之外藥品不良反應通常與體內血藥濃度有關。以下是基于皮下注射給藥的資料，霧化吸入給藥僅供參考。

該藥對甲狀腺功能有影響，可導致甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進；有骨髓毒性，需嚴格監測血常規。可引起心律失常、心肌梗死、心肌病，對有心肌梗死或心律失常的患者，尤其需要進行藥學監護。有報道稱該藥有致死性肝毒性，有導致慢乙肝、丙肝惡化的風險。

2.5藥物相互作用

2.5.1茶堿類藥物 干擾素可降低茶堿類藥物清除率，導致茶堿中毒(惡心、嘔吐、便秘、癲發作等)。霧化吸入干擾素時可監測茶堿血藥濃度，并適當調整茶堿類藥物用量。

2.5.2肝毒性藥物 干擾素與抗癲藥、紅霉素、米諾環素等對肝功能有影響的藥物合用，有潛在致肝臟中毒風險，有肝病史者應檢查肝功能。

2.6超說明書用藥 目前我國尚無霧化吸入用IFN-α制劑，臨床常將注射用IFN-α作為霧化吸入制劑使用，需納入超說明書用藥管理，并遵循超說明書用藥原則和有關指南或共識[7-8]。霧化吸入注射用IFN-α制劑應嚴格按照霧化吸入管理規范要求和專家共識進行操作。

2.7藥學監護 用藥前后及用藥時應監測三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、甲狀腺素(thyroxine，T4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)，檢查白細胞、中性粒細胞、血小板計數，密切監測肝酶，既往有肝病史者應監測AST或ALT[9]。

2.8思維導圖 α-干擾素使用時可參考思維導圖2。

圖2 α-干擾素使用思維導圖

綜上所述，洛匹那韋/利托那韋適合新型冠狀病毒肺炎發病早期，尤其是無基礎疾病的青壯年或中老年患者，目前暫作為一線抗新型冠狀病毒藥物。但該藥作為CYP3A4底物和抑制藥，與多種藥物均可發生相互作用。肝功能不全、合并心臟相關疾病患者以及老年患者用藥需謹慎。TNF-α作為新型冠狀病毒肺炎用藥，在用藥初期需密切觀察是否有變態反應。此外，未控制的自身免疫性疾病、嚴重心臟疾病、肝腎功能不全和中樞神經系統疾病患者應謹慎使用。所有患者均需在治療前及治療期間做好藥學監護。針對洛匹那韋/利托那韋，還可根據合并用藥種類，建立血藥濃度監測方法，開展血藥濃度與藥物有效性和安全性相關分析，以保證新型冠狀病毒肺炎危重患者臨床用藥安全。