派特靈與奧平栓治療宮頸高危型、低危型HPV感染的療效及對免疫功能的影響

劉 吉，陳 輝

(1.無錫市第五人民醫院婦產科,江蘇無錫 214073;2.無錫市第二人民醫院婦產科，江蘇無錫 214002)

人乳頭瘤病毒(HPV)屬于常見的DNA環狀病原體，常經性交的方式感染人體黏膜和皮膚上皮細胞，偶可經母嬰傳播。女性宮頸HPV感染臨床表現通常不明顯，且大部分為自限性，可自我清除，而持續感染狀態下則可導致尖銳濕疣或癌前病變等。臨床上HPV可分為高危型與低危型，低危型常導致宮頸腫瘤、生殖器疣等，而高危型則可導致癌前病變、宮頸癌等[1-2]。奧平栓屬于干擾素栓,可激活人體抗病毒基因，并與人體靶細胞受體合成具有抗病毒作用的蛋白，常用于婦科疾病的治療，但對潛伏期HPV清除效果有限，且預防復發效果亦不理想[3]。派特靈作為中藥類制劑，對感染HPV的人體皮膚黏膜有良好的抑制和清除作用，可提高持續HPV感染患者轉陰率[4]。此外，人體免疫調節功能在HPV相關的宮頸疾病中亦有重要作用[5]。在此背景下，本文主要探討派特靈聯合奧平栓對宮頸高危型、低危型HPV感染患者的治愈效果以及對機體免疫功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年10月至2019年4月于無錫市第五人民醫院婦科門診就診的HPV感染患者168例為研究對象，根據HPV檢測結果，高危型108例，低危型60例，將高危型和低危型分別按照隨機數字表法分為高危型的觀察組和對照組各54例，低危型的觀察組和對照組各30例。其中，高危型觀察組患者年齡44～52歲，平均(47.87±1.39)歲；平均病程(3.02±0.34)個月；慢性宮頸炎(CCS)13例，宮頸柱狀上皮異位(CE)10例，CINⅠ期(宮頸輕度非典型增生)15例，CINⅡ期(宮頸中度非典型增生)8例，CINⅢ期(宮頸重度非典型增生)8例。高危型對照組年齡44～52歲，平均(48.02±1.33)歲；平均病程(3.10±0.29)個月；CCS 12例，CE者11例，CINⅠ期16例，CINⅡ期7例，CINⅢ期8例。低危型觀察組患者年齡39～50歲，平均年齡(43.55±1.76)歲；平均病程(3.27±0.56)個月；CCS 10例，CE 12例，CINⅠ期8例。低危型對照組患者年齡38～48歲，平均年齡(42.97±1.81)歲；平均病程(3.31±0.51)個月；CCS 11例，CE 12例，CINⅠ期7例。高危型與低危型兩組患者年齡、病程及病理分型等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本次試驗方案經本院倫理委員會審核并批準通過，所有受試者均了解試驗方案并簽署知情同意書。

1.2納入和排除標準

1.2.1入組標準 (1)HPV檢測為陽性，且宮頸液基薄層細胞學(TCT)檢測未見癌細胞；(2)均為首次就診患者;(3)年齡為39～52歲，有規律性生活史和月經史，且無生育及哺乳需求;(4)可積極配合至試驗結束，治療期間確保無性生活，且自愿簽署知情同意書。

1.2.2排除標準 (1)惡性腫瘤患者；(2)嚴重的臟器病變性疾病；(3)有生殖系統急慢性炎癥；(4)有免疫缺陷性疾病。

1.3方法

1.3.1治療方法 高危型與低危型對照組：采用奧平栓(重組人干擾素α2a栓，武漢維奧制藥有限公司，國藥準字10980006，6萬IU/粒)進行治療，清潔治療人員雙手和患者外陰部后，用指套置藥物于患者陰道后穹窿及宮頸表面，每次一粒，間隔1 d使用，連續使用21 d，經期不使用。高危型與低危型觀察組：觀察組在對照組基礎上將北京派特博恩生物技術開發有限公司提供的派特靈(產品批號：20120118)于月經結束后第3天宮頸部給藥，方法為將陰道分泌物清潔干凈，利用無菌紗條充分浸潤派特靈原液并于宮頸管內約2 cm處置入,然后利用尾線棉球充分浸潤原液放于宮頸部，每天1次，濕敷3 h，然后取出，連續使用4 d，停用3 d，共計16次，經期不使用。

1.3.2觀察指標 (1)臨床療效評價：高危型患者均于治療前及治療結束1周后采用宮頸刷于患者宮頸口旋轉6～8圈，將收集的分泌物置于專用脫落細胞保存液中，進行病毒載量檢測，其中高危型HPV DNA低于1.0 ng/L即為轉陰；高危型HPV DNA高于1.0 ng/L且高危型HPV DNA 改善率在33%以上即為有效；高危型HPV DNA改善率低于33%或高危型HPV DNA較治療前升高即為無效。有效率=(轉陰例數+有效例數)/總例數×100%。(2)患者免疫因子監測：所有患者均于治療前及治療結束后1周采集空腹靜脈血，制備外周血單個核細胞，經避光孵育后采用流式細胞儀分別對患者Th17、Treg、骨髓來源的抑制性細胞(MDSC)水平進行檢測。(3)不良反應：觀察所有患者治療期間出現低熱、腰部酸痛、陰部不適、肝腎功能異常等不良反應狀況，對比總發生率。

2 結 果

2.1高危型患者治療前后HPV病毒載量對比 治療前，高危型觀察組和對照組患者HPV病毒載量差異無統計學意義(P>0.05)，經治療，各組表達水平均較治療前明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)，且高危型和低危型觀察組的HPV病毒載量均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2高危型與低危型各組患者治療后有效率對比 經治療，高危型與低危型觀察組患者治療有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 高危型患者治療前后病毒載量比較

2.3高危型與低危型各組患者治療前后免疫因子表達水平對比 治療前，高危型與低危型觀察組和對照組患者Th17、Treg、MDSC水平差異均無統計學意義(P>0.05)，經治療，各組Th17、Treg、MDSC表達水平均較治療前明顯下降，差異均有統計學意義(P<0.05)，且高危型和低危型觀察組Th17、Treg、MDSC水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4高危型與低危型各組患者不良反應發生情況對比 治療期間，高危型與低危型觀察組患者不良反應總發生率普遍低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表2 高危型與低危型各組患者治療后有效率比較

表3 高危型與低危型各組患者治療前后免疫因子表達水平比較

表4 高危型與低危型各組患者不良反應發生情況比較

3 討 論

宮頸是女性重要的生理屏障，當機體受致病菌侵襲時起一定的防御作用，但長期接觸致病菌則可導致宮頸炎、宮頸癌等慢性疾病,其中HPV感染是宮頸疾病發生的重要危險因素。HPV誘發的宮頸疾病主要經歷兩個階段，通常情況下HPV感染為一過性，人體自身免疫可將其清除，當宮頸處于與HPV長期接觸的環境中，可導致宿主細胞被感染，HPV復制轉錄加劇，而病毒復制轉錄后可于細胞核聚集，進而導致更多周圍宿主細胞被感染，使患者宮頸HPV發生免疫逃逸(因HPV不參與血液循環，臨床無病毒血癥)，宮頸處于持續感染狀態，最終導致器質性病變產生[6-8]。HPV基因型較多，不同的基因型導致的臨床病變亦有差異。根據其分型檢測，分為高危型(如16、18、31型等15種)和低危型(如6、11、14型等12種)兩種，其中高危型多與癌前病變、癌變相關，而低危型則多導致宮頸濕疣、鱗狀上皮病變等，部分能自然逆轉[9-11]。奧平栓是宮頸病毒感染性疾病常用藥物，對宮頸糜爛、慢性宮頸炎及宮頸癌的預防均有一定作用，其主要成分為重組人干擾素α2a，是廣譜抗病毒藥物，盡管取得了一定的療效，但對高危型HPV感染的阻斷作用不明顯，且當前尚無針對HPV感染的治療手段，因此如何進行有效治療廣受醫務人員重視，中醫藥在此領域治療空間巨大[12-13]。派特靈是由傳統中藥大青葉、金銀花、苦參等經15%～25%的乙醇提取而成，通過作用于人體皮膚表面，加速表皮細胞的更新，促使受感染的細胞迅速脫落，且對HPV有殺滅作用，可防止機體進一步感染，進而發揮治療作用[14-16]。姚麗[17]通過對80例宮頸高危型HPV感染患者進行分組對照研究，結果表明派特靈聯合宮頸環形電切術對高危型宮頸HPV感染患者臨床治療效果優越，可有效清除病毒感染，改善患者宮頸微生態環境。本文中，觀察組通過聯合使用派特靈，高危型與低危型患者病毒載量顯著降低，且治療有效率較對照組均有明顯提高,這說明派特靈無論是對高危型HPV還是低危型HPV均有良好的殺滅作用。

盡管近90%的HPV感染能自行恢復，但當患者免疫功能存在缺陷時，HPV的基因片段可整合到宮頸部上皮細胞染色體上，使其基因調節功能紊亂，進而導致持續感染，誘使細胞加速分裂、惡性增生甚至導致癌變。因此，通過免疫功能的監測可輔助推斷人體HPV感染的嚴重程度與疾病進展。MDSC作為骨髓源性有免疫抑制功能的細胞，可抑制人體樹突狀細胞和T淋巴細胞免疫活性的發揮，在機體炎性反應、感染、免疫逃逸等病變過程中有重要作用。此外，同為T細胞亞群的Th17與Treg亦參與了宮頸HPV免疫逃逸。Treg 細胞為CD4細胞類型亞群，可分泌轉化生長因子-β(TGF-β)、白細胞介素(IL)-10等抑制性細胞因子，可產生穿孔素以及顆粒酶等殺傷效應細胞，對效應細胞正常代謝進行干擾，使其自身功能受抑制，并通過對樹突狀細胞的調節使Treg細胞正常分化與增殖活動受影響，Treg細胞過度表達進而導致機體免疫識別功能下降。而Th17作為新近發現的效應T細胞，是重要的炎性介導細胞，可誘導機體產生炎性介質(如IL-17)加重炎性反應。IL-17是重要的炎性介質與趨化因子，可使機體細胞組織出現炎性受損。一般情況下， Treg與Th17細胞保持一定的平衡，一旦平衡功能被打破，機體出現惡變的概率隨即加大[18-24]。余花艷等[25]通過對120例宮頸HPV陽性患者和20例陰性患者進行分組對照研究發現，Th17、Treg、MDSC的表達水平與患者病情嚴重程度呈明顯正相關。本次研究中，治療前宮頸高危型患者的MDSC、Treg以及Th17表達水平普遍高于低危型患者，經過治療，高危型與低危型各組患者各指標均較治療前明顯下降，但觀察組通過派特靈與奧平栓的聯合使用，其表達水平下降效果更加明顯，考慮其作用機制主要在于派特靈在自身細胞毒作用下，可促使HPV感染后病變組織的特異性壞死脫落，其抗病毒作用廣泛，細胞異常增殖抑制作用顯著，有良好的免疫調節作用，進一步表明派特靈通過局部用藥對宮頸HPV感染有良好的治療效果[26]。

4 結 論

派特靈與奧平栓聯合使用，可有效降低宮頸高危型、低危型患者HPV病毒載量，提高治療有效率，提高機體免疫功能，減輕炎性反應，且不良反應少，安全性較高，值得臨床應用推廣。