化學(xué)專業(yè)藥用高分子材料學(xué)教學(xué)改革初探

張海磊 宋偉華 張海松

摘要：藥用高分子材料學(xué)是高分子科學(xué)、藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等學(xué)科融合而成的一種交叉性學(xué)科，目前已進(jìn)入化學(xué)專業(yè)本科教學(xué)課程體系。針對化學(xué)專業(yè)藥用高分子材料學(xué)教學(xué)中遇到的相關(guān)問題，要從改革課程教學(xué)模式入手，提高學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性、主動性和創(chuàng)造性，進(jìn)而提升教學(xué)質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：藥用高分子材料學(xué);教學(xué)改革;PBL教學(xué)法

中圖分類號：G642.0? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? ? ?文章編號：1674-9324（2020）12-0121-04

藥用高分子材料學(xué)是研究各種藥用高分子材料的合成、結(jié)構(gòu)和性能，旨在為新劑型設(shè)計和新劑型處方提供新型高分子材料與新方法，對創(chuàng)造新劑型、新制劑和提高制劑質(zhì)量起著重要的支持和推動作用[1]。藥用高分子材料學(xué)吸收材料學(xué)、高分子物理、高分子化學(xué)和藥劑學(xué)的有關(guān)內(nèi)容，在我國于20世紀(jì)90年代逐漸引起藥學(xué)專業(yè)教學(xué)的重視，并逐漸發(fā)展成為我國藥學(xué)專業(yè)的基礎(chǔ)課程，是培養(yǎng)合格藥學(xué)高級專門人才必不可少的課程之一[2]。

進(jìn)入21世紀(jì)，學(xué)科交叉融合成為當(dāng)代科技發(fā)展的重要標(biāo)志。藥用高分子材料已不再局限于傳統(tǒng)的天然高分子材料，如淀粉、纖維素、殼聚糖等。許多具有特殊性能的合成高分子逐漸從科研領(lǐng)域發(fā)展到藥品生產(chǎn)的實(shí)際應(yīng)用中，包括pH響應(yīng)型高分子材料、溫敏型高分子材料和具有特異性靶標(biāo)識別作用的高分子材料等[3]。上述發(fā)展使藥品研發(fā)領(lǐng)域?qū)瘜W(xué)專業(yè)、材料專業(yè)畢業(yè)生的需求與日俱增。近幾年，有關(guān)藥用高分子的相關(guān)研究報道逐年增加。如圖1所示，藥用高分子的相關(guān)研究報道由2010年的5446篇上升到2017年的11373篇，年均增長率約為15%。因此，針對化學(xué)專業(yè)開設(shè)藥用高分子材料學(xué)相關(guān)課程，對我們醫(yī)藥領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展具有十分重要的意義。

為適應(yīng)學(xué)科發(fā)展需要，本校在高分子材料科學(xué)與工程和材料化學(xué)2個本科專業(yè)同時開設(shè)藥用高分子材料學(xué)課程。該課程在大四第一學(xué)期設(shè)置，旨在使學(xué)生了解藥物研發(fā)、藥品生產(chǎn)中常用的高分子材料的結(jié)構(gòu)、性能和應(yīng)用，及三者的相互關(guān)系，利用相關(guān)知識理解高分子材料在微球、緩釋制劑、腸溶制劑、控釋制劑等新劑型中的應(yīng)用，進(jìn)一步加深學(xué)生對藥用高分子的認(rèn)識，理解高分子材料在藥品研發(fā)和生產(chǎn)中的重要地位。筆者在實(shí)際教學(xué)中認(rèn)識到以下問題：第一，由于高分子材料科學(xué)與工程和材料化學(xué)2個專業(yè)的本科課程體系并未涉及醫(yī)學(xué)、藥學(xué)方向的基礎(chǔ)課，學(xué)生對人體給藥系統(tǒng)并未形成清晰認(rèn)識，使其對緩釋給藥、腸溶給藥的意義難以理解;第二，學(xué)生學(xué)習(xí)熱情不高，認(rèn)為該課程與本專業(yè)的關(guān)聯(lián)度不高;第三，由于缺乏相關(guān)實(shí)驗課程支持，學(xué)生對藥物釋放等概念難以形成清晰認(rèn)識等。針對上述問題，我們對化學(xué)和材料專業(yè)本科生藥用高分子材料學(xué)的教學(xué)改革進(jìn)行實(shí)踐與思考，并提出相應(yīng)的解決方案。

一、合理設(shè)計教學(xué)內(nèi)容，有針對性地進(jìn)行知識鋪墊

針對化學(xué)和材料專業(yè)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)基礎(chǔ)薄弱的問題，筆者結(jié)合相關(guān)知識點(diǎn)，對涉及的醫(yī)學(xué)、藥學(xué)背景知識進(jìn)行講解，利于學(xué)生理解。以下為兩個示例。

示例1-1：片劑輔料分類

知識點(diǎn)簡介：片劑輔料的常見類型包括填充劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑等。

存在問題：學(xué)生并不了解片劑的生產(chǎn)工藝，無法通過字面含義深入了解不同種類高分子在片劑輔料中的應(yīng)用，更無法建立結(jié)構(gòu)、性能和應(yīng)用的有機(jī)聯(lián)系。

解決方法：引入片劑輔料類型的知識點(diǎn)前，對濕法制粒制備片劑的工藝流程進(jìn)行簡要介紹，流程圖如圖2所示，并對工藝流程所用的儀器設(shè)備、裝置等進(jìn)行講解。學(xué)生了解上述背景知識后，能夠通過高分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性能，對應(yīng)相應(yīng)的輔料類型。

示例1-2：腸溶制劑

知識點(diǎn)簡介：腸溶制劑是指在胃液中不崩解，而在腸液中崩解和吸收的一種制劑。

存在問題：學(xué)生不了解人體胃腸道的生理解剖學(xué)知識，難以理解腸溶制劑的設(shè)計原理，無法建立高分子材料結(jié)構(gòu)、性能和應(yīng)用的有機(jī)聯(lián)系。

解決方法：教學(xué)腸溶制劑的概念前，對人體胃腸道的生理解剖學(xué)背景知識進(jìn)行簡要介紹，主要對胃部、十二指腸、小腸、大腸等部位的pH值進(jìn)行介紹。學(xué)生在了解上述背景知識后，理解到腸溶制劑是根據(jù)胃部和腸道的pH值差異進(jìn)行設(shè)計，并可以直接聯(lián)想到pH響應(yīng)型高分子材料在腸溶制劑領(lǐng)域的應(yīng)用。

二、應(yīng)用PBL教學(xué)法，提高學(xué)生的學(xué)習(xí)積極性

PBL（problem-based learning）教學(xué)法是Barrows在20世紀(jì)60年代提出的，是以問題為基礎(chǔ)、以學(xué)生為中心的小組討論式教學(xué)方法[4]。傳統(tǒng)教學(xué)模式的授課手段單一，容易使學(xué)生產(chǎn)生積極性不足的缺點(diǎn)。圖3所示為PBL教學(xué)法的教學(xué)模式，即“提出問題、建立假設(shè)、收集資料、論證假設(shè)、總結(jié)”。將PBL教學(xué)法應(yīng)用到藥用高分子材料學(xué)的教學(xué)過程中，可鼓勵學(xué)生自主探索和調(diào)研，促進(jìn)學(xué)生提出問題和解決問題，有助于改善非藥學(xué)專業(yè)藥用高分子材料學(xué)的教學(xué)效果，解決學(xué)生積極性不高的問題[5]。以下為筆者引用PBL教學(xué)法的教學(xué)示例。

示例2-1：高分子包衣材料

知識點(diǎn)簡介：高分子包衣膜材對比傳統(tǒng)糖衣片包衣具有明顯優(yōu)勢，如降低毒副作用、降低脆碎度、提高穩(wěn)定性等。

實(shí)施過程：首先提出問題“為什么小時候常見的糖衣片現(xiàn)在很少見了？”這一問題引起學(xué)生的興趣，使學(xué)生產(chǎn)生學(xué)習(xí)積極性。進(jìn)而引導(dǎo)學(xué)生建立假設(shè)：“糖衣片由于存在某些不可避免的缺陷，目前已被薄膜衣片取代。”然后對學(xué)生分組布置作業(yè)，鼓勵學(xué)生課下收集資料，指明收集方向，包括：糖衣片的制備工藝，鈣、鋁、硅、鐵、鎂等元素與人體健康的關(guān)系，高分子包衣膜材的種類等。第二節(jié)課上討論時，學(xué)生的論證假設(shè)過程可清晰指明，糖衣片輔料滑石粉含有的大量金屬鎂元素，有可能直接導(dǎo)致服用者出現(xiàn)腹瀉等不良反應(yīng)，而高分子包衣膜材主要由纖維素衍生物組成，不含金屬元素，可有效避免上述不良反應(yīng)。上述原因?qū)е卤∧ひ缕〈且缕蔀槟壳八幤肥袌龅闹髁鳟a(chǎn)品。

該方法有效調(diào)動學(xué)生對該問題思考的積極性。學(xué)生對高分子包衣材料產(chǎn)生濃厚的興趣，通過課上討論加深對高分子包衣材料其他優(yōu)勢的理解。

三、設(shè)計藥用高分子材料學(xué)相關(guān)實(shí)驗

目前，藥用高分子材料的教學(xué)一直以理論教學(xué)為主，相關(guān)實(shí)驗課程鮮有相關(guān)教學(xué)研究，使學(xué)生對某些概念無法獲得清晰認(rèn)識。藥用高分子材料學(xué)是一種典型的交叉學(xué)科，若按照傳統(tǒng)實(shí)驗教學(xué)模型對學(xué)生進(jìn)行培養(yǎng)，注重學(xué)生操作能力的培養(yǎng)，則忽視對學(xué)生實(shí)踐、邏輯思維和創(chuàng)新能力的培養(yǎng)[6]。鑒于此，筆者利用本學(xué)院設(shè)立的《研究與創(chuàng)新實(shí)驗》課程，設(shè)計了一系列具有一定前沿性的實(shí)驗課程，供對藥用高分子材料學(xué)感興趣的學(xué)生選修，以下為其中一個示例。

示例3-1：活性氧響應(yīng)型聚乙烯醇載藥凝膠的制備和釋放度測試

知識點(diǎn)簡介：人體發(fā)生炎癥、癌癥等病變時，相關(guān)部位的活性氧出現(xiàn)過度表達(dá)，因此，活性氧釋藥體系已發(fā)展成為生物材料領(lǐng)域，特別是腫瘤靶向性治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。

實(shí)施過程：將聚乙烯醇溶液加熱至80—90攝氏度后，加入1，4-苯二硼酸溶液和一定量的藥物己酮可可堿，于該溫度下繼續(xù)加熱1h，冷卻至室溫，得聚乙烯醇載藥凝膠。分別置于含有H2O2和不含H2O2的磷酸鹽緩沖液，設(shè)定時間取樣，使用紫外-可見風(fēng)光光度計測量其吸光度，進(jìn)而通過標(biāo)準(zhǔn)曲線計算釋放度。

學(xué)生通過本次實(shí)驗可清晰認(rèn)識到藥物釋放的相關(guān)概念，并對載藥凝膠和釋藥過程產(chǎn)生直觀認(rèn)識，對兩種模式下產(chǎn)生的釋藥行為差異產(chǎn)生濃厚的興趣，進(jìn)一步了解響應(yīng)型釋藥的概念和特點(diǎn)。

四、結(jié)合前沿科研進(jìn)展，提高學(xué)生的認(rèn)知度

傳統(tǒng)的藥用高分子材料的教學(xué)模式，一般針對以藥物輔料為主的藥用高分子材料進(jìn)行介紹，使學(xué)生對藥用高分子材料的認(rèn)識僅限于藥物輔料領(lǐng)域。這種教學(xué)一方面限制了學(xué)生的思路，另一方面也無法凸顯高分子材料在藥學(xué)領(lǐng)域的重要地位。隨著科技的進(jìn)步和發(fā)展，高分子材料在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用已突破輔料的限制，甚至在藥物制劑中可充當(dāng)主藥進(jìn)行相關(guān)疾病治療，對比小分子具有明顯的優(yōu)勢。本教學(xué)團(tuán)隊通過融入具有臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等背景的人員進(jìn)行相關(guān)教學(xué)改革活動，結(jié)合前沿科學(xué)熱點(diǎn)問題，總結(jié)出利于提高學(xué)生認(rèn)知程度的若干教學(xué)示例，以下為其中兩個示例。

示例4-1：新型高分子藥物用于治療艱難梭狀芽孢桿菌

知識點(diǎn)簡介：艱難梭狀芽孢桿菌是一種廣泛存在于土壤和動物腸道中的出芽細(xì)菌，其在人體結(jié)腸中生存時，會釋放出對人體具有一定毒性的外源性蛋白——腸毒素。腸毒素可破壞腸道內(nèi)壁，導(dǎo)致細(xì)胞死亡或炎癥，進(jìn)而使患者并發(fā)痢疾和大腸炎等胃腸道疾病。患者采用小分子藥物抗生素治療該種感染性疾病時，會破壞結(jié)腸正常的菌群特點(diǎn)，導(dǎo)致艱難梭狀芽孢桿菌的感染概率和復(fù)發(fā)率急劇上升。針對此問題，美國健贊公司研制了一種新型高分子藥物Tolevamer ，其可以與艱難梭狀芽孢桿菌代謝產(chǎn)生的腸毒素產(chǎn)生特異性結(jié)合，進(jìn)而利用其高分子鏈的特點(diǎn)，使腸毒素及艱難梭狀芽孢桿菌與胃腸道中的其他物質(zhì)隔絕，以糞便形式排出體外。Tolevamer 作為一種用于治療艱難梭狀芽孢桿菌感染的非抗生素“非吸收”型高分子藥物，具有保護(hù)腸道菌群和避免抗生素使用帶來的耐藥性等優(yōu)點(diǎn)。

示例4-2：新型高分子藥物用于治療高血脂癥

知識點(diǎn)簡介：人體胃腸道中存在多種小分子，如膽酸、核苷酸、單糖、脂類等。這些小分子的表達(dá)水平和人的健康密切相關(guān)。例如，膽酸擁有促進(jìn)脂溶性物質(zhì)消化吸收的功能。人體內(nèi)脂肪的攝入量過高時，將導(dǎo)致膽酸過度分泌，從而發(fā)生高脂血癥等疾病。針對上述問題，相關(guān)研究學(xué)者和藥企研發(fā)了考來替泊、考來烯胺和等用于吸附膽酸的高分子吸附劑。上述高分子吸附劑對胃腸道中的膽酸進(jìn)行特異性吸附，促進(jìn)膽酸以糞便形式排出，并通過調(diào)節(jié)分子鏈中陽離子的數(shù)目，使其親水性和疏水性達(dá)到較好的平衡，獲得更優(yōu)的吸附效果。

上述示例的講解，加深學(xué)生對藥用高分子材料的認(rèn)知程度，清晰認(rèn)識到高分子在藥學(xué)領(lǐng)域不僅可以扮演輔助角色，也可以通過自身結(jié)構(gòu)特點(diǎn)充分發(fā)揮主要藥理作用的成分。上述教學(xué)也從一定程度上提高了學(xué)生對藥用高分子材料的學(xué)習(xí)興趣。

五、靈活考評，鼓勵自主學(xué)習(xí)

本課程在面向化學(xué)、材料等專業(yè)學(xué)生授課時，出于激發(fā)學(xué)生自主學(xué)習(xí)積極性的目的，采取較為靈活的考評方式，主要通過結(jié)課論文的形式對學(xué)生進(jìn)行考評：鼓勵學(xué)生自主選題，通過文獻(xiàn)調(diào)研，以綜述形式對藥用高分子材料的某一知識點(diǎn)或熱點(diǎn)問題進(jìn)行論文寫作，鼓勵學(xué)生對自己感興趣的話題進(jìn)行更深入的學(xué)習(xí)，使學(xué)生了解藥用高分子材料的熱點(diǎn)問題。此外，由于本課程一般在高年級學(xué)生中設(shè)立，以論文形式結(jié)課，對學(xué)生本科畢業(yè)論文的順利撰寫具有一定的促進(jìn)作用。

近5年的藥用高分子材料教學(xué)改革，激發(fā)了化學(xué)專業(yè)、材料專業(yè)選課學(xué)生學(xué)習(xí)的主動性和積極性，也使學(xué)生充分認(rèn)識到藥用高分子材料對化學(xué)和材料相關(guān)專業(yè)的重要性，開拓了學(xué)生的視野，使學(xué)生的創(chuàng)造性思維有所提高，解決了學(xué)生對本課程認(rèn)可度和認(rèn)可度不高的問題。上述方法可操作性強(qiáng)，易于實(shí)施，具有推廣潛力。

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