阿托伐他汀輔助治療對(duì)高血壓腎病患者腎功能和血管內(nèi)皮功能的影響

程小麗，楊世峰，師鎖江，黃 楠

高血壓腎病作為一種常見(jiàn)的高血壓并發(fā)癥，其發(fā)生率僅次于心臟并發(fā)癥[1]。高血壓會(huì)引起腎小球內(nèi)囊的壓力升高，能夠?qū)е履I內(nèi)血管內(nèi)皮功能受損，誘導(dǎo)血管緊張素Ⅱ合成增加，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，從而對(duì)腎功能造成極大的損傷[2]。因此，血管內(nèi)皮功能的異常是引起高血壓腎病的危險(xiǎn)因素之一[3]。阿托伐他汀除具有調(diào)節(jié)脂代謝的功效外，還具有修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊、降低炎性細(xì)胞因子水平等功能[4-5]。本研究對(duì)高血壓腎病患者給予阿托伐他汀輔助降血壓治療，通過(guò)對(duì)比治療前后血壓、血脂、腎功能及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的變化，探討阿托伐他汀輔助治療對(duì)高血壓腎病患者腎功能以及血管內(nèi)皮功能的影響。現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年5月—2017年8月安康市中心醫(yī)院收治的86例高血壓腎病患者作為研究對(duì)象。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國(guó)高血壓防治指南2010》中高血壓的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且尿蛋白排泄率≥30 mg/24 h；均未接受降血脂治療；原發(fā)性高血壓的病程均>5年；入組前未服用他汀類(lèi)藥物治療。②排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓患者；合并充血性心力衰竭者；合并嚴(yán)重肝腎功能不全者；合并糖尿病、痛風(fēng)、狼瘡性腎炎等導(dǎo)致的腎功能衰竭者；合并急性感染、炎癥性疾病者；合并惡性腫瘤者。根據(jù)治療方法的不同將所有患者分為阿托伐他汀組和常規(guī)治療組，每組43例。其中阿托伐他汀組男27例，女16例；年齡42～68(58.35±10.54)歲；體重(67.27±3.67)kg；病程(6.37±3.21)年。常規(guī)治療組男28例，女15例；年齡43～68(59.15±10.26)歲；體重(66.96±4.12)kg；病程(6.50±3.52)年。2組的性別、年齡、體重、病程等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 2組均給予優(yōu)質(zhì)低蛋白、低鹽及低膽固醇飲食。在此基礎(chǔ)上常規(guī)治療組給予常規(guī)降血壓及降血脂治療，保證患者血壓≤130/80 mmHg。阿托伐他汀組在常規(guī)治療組的基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20051408)20 mg口服，1/d。2組的療程均為8周。所有患者均于治療前后檢測(cè)血壓、血脂、腎功能及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)，并記錄治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3生化指標(biāo)檢測(cè) 所有患者均在治療前1 d和治療8周后清晨采集空腹肘靜脈血，采集血液樣本前24 h禁酒及高脂飲食。采血后以3000 r/min離心5 min，分離血清，放置在-50℃冰箱保存待檢。血脂濃度及腎功能指標(biāo)采用全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)量，包括甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)。所有患者均留取24 h尿，測(cè)定24 h尿蛋白定量(TP/24 h)；另外測(cè)量患者的尿微量白蛋白(mAlb)和尿β2微球蛋白(β2-MG)水平。利用放射免疫法檢測(cè)內(nèi)皮素-1(ET-1)，試劑盒由北京東亞免疫技術(shù)研究所提供；一氧化氮(NO)采用硝酸還原法進(jìn)行測(cè)定，試劑盒由上海晶美生物工程有限公司提供。

1.4頸動(dòng)脈超聲檢查 采用Acuson Seguia 512型全數(shù)字化彩色多普勒超聲儀檢測(cè)患者頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)，探頭中心頻率為7.0 MHz。檢測(cè)時(shí)，患者保持仰臥位，于右頸總動(dòng)脈分叉近端1 cm處按照血管長(zhǎng)軸方向進(jìn)行測(cè)量。管腔內(nèi)膜表面到中膜和外膜交界處的垂直距離就是IMT。同時(shí)測(cè)量前后1 cm的距離共3次，即為平均IMT。

1.5血管內(nèi)皮功能的測(cè)定 采用惠普公司生產(chǎn)的超聲診斷儀，遵循參考文獻(xiàn)[7]的方法，選擇肘關(guān)節(jié)上5～15 cm處一段較直的肱動(dòng)脈，分別測(cè)定基礎(chǔ)肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D0)和血流速度，反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D1)和血流速度。相關(guān)操作由專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行，且對(duì)患者具體臨床及用藥情況不知情。肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能(FMD)=[(D1-D0)/D0]×100%，F(xiàn)MD值越大表明肱動(dòng)脈內(nèi)皮舒張功能越好。

2 結(jié)果

2.1降血壓效果比較 2組治療后的降血壓效果比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組高血壓腎病患者治療前后的心率和血壓水平比較

2.2降血脂效果比較 治療后，2組TG、TC和LDL-C水平均低于治療前，且HDL-C水平均高于治療前(P<0.05)。阿托伐他汀組治療后TG、TC和LDL-C水平較常規(guī)治療組顯著降低，HDL-C水平較常規(guī)治療組顯著升高(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組高血壓腎病患者治療前后的血脂水平比較

注：TG為甘油三酯，TC為總膽固醇，HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；與治療前比較，aP<0.05；與常規(guī)治療組比較，cP<0.05

2.3腎功能和尿蛋白水平比較 治療后，2組Scr、BUN、TP/24 h、尿mAlb、尿β2-MG水平均低于治療前(P<0.05)。阿托伐他汀組治療后Scr、BUN、TP/24 h、尿mAlb、尿β2-MG水平均較常規(guī)治療組顯著降低(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組高血壓腎病患者治療前后的腎功能和尿蛋白水平比較

注：Scr為血肌酐,BUN為尿素氮，TP/24 h為24 h尿蛋白定量，mAlb為微量白蛋白，β2-MG為β2微球蛋白；與治療前比較，aP<0.05；與常規(guī)治療組比較，cP<0.05

2.4血管內(nèi)皮功能、ET-1和NO水平比較 治療后，2組IMT和ET-1水平均低于治療前，且FMD、NO水平均高于治療前(P<0.05)。阿托伐他汀組治療后IMT和ET-1水平較常規(guī)治療組顯著降低，F(xiàn)MD和NO水平較常規(guī)治療組顯著升高(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組高血壓腎病患者治療前后的血管內(nèi)皮功能、ET-1和NO水平比較

注：ET-1為內(nèi)皮素-1，NO為一氧化氮，IMT為頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度，F(xiàn)MD為內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能；與治療前比較，aP<0.05；與常規(guī)治療組比較，cP<0.05

2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療過(guò)程中阿托伐他汀組出現(xiàn)腹脹1例、腹痛1例，繼續(xù)服藥后癥狀消失；常規(guī)治療組僅出現(xiàn)頭暈1例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

他汀類(lèi)藥物除基本的調(diào)脂功效外，還能夠起到抗氧化以及改善血管內(nèi)皮功能的作用[8]。本研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀輔助常規(guī)降血壓治療8周后，高血壓腎病患者的血壓及血脂指標(biāo)明顯下降，同時(shí)阿托伐他汀組血脂降低的水平較常規(guī)治療組更低，表明阿托伐他汀能夠顯著降低患者的血脂水平，從而發(fā)揮調(diào)脂功效。劉寶寶[9]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀治療高血壓腎病患者的有效率達(dá)到79%，治療2個(gè)月后，高血壓腎病患者的血壓及血脂相關(guān)指標(biāo)都得到了明顯改善。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相符，表明阿托伐他汀能夠有效控制高血壓腎病患者的血壓和血脂。

長(zhǎng)期高血壓患者的腎小球由于長(zhǎng)時(shí)間處于高壓狀態(tài)，會(huì)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞造成不同程度的損傷，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷會(huì)激活腎素血管緊張系統(tǒng)，合成血管緊張素，作用于擴(kuò)張血管，并促使內(nèi)皮細(xì)胞增生。同時(shí)高血脂及高血壓會(huì)引起腎小動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致腎臟血管直徑變小，血流量減少，腎組織供血不足，引起腎臟功能損傷[10-11]。有相關(guān)研究表明，阿托伐他汀能夠通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷通路，誘導(dǎo)一系列蛋白激酶的合成，從而改善腎小球內(nèi)血管內(nèi)皮功能及血流動(dòng)力學(xué)[12]。另外，阿托伐他汀還能夠降低促炎細(xì)胞因子的釋放，減輕炎性反應(yīng)，從而對(duì)腎功能進(jìn)行保護(hù)[13]。本研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀治療后，高血壓腎病患者的腎功能指標(biāo)顯著降低，蛋白尿情況也顯著改善，表明阿托伐他汀能夠保護(hù)患者的腎功能，降低高血壓造成的腎損傷。劉福忠等[14]通過(guò)分析不同他汀類(lèi)藥物改善高血壓腎損傷的效果發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀能夠有效降低高血壓腎損傷患者的Scr、β2-MG、mAlb水平，并且其效果要優(yōu)于瑞舒伐他汀和辛伐他汀。表明阿托伐他汀改善高血壓引起的腎損傷效果最佳。本研究結(jié)果與上述研究成果一致。

過(guò)往研究表明，他汀類(lèi)藥物可以通過(guò)促進(jìn)一氧化氮合酶合成升高NO水平，高水平的NO會(huì)抑制ET-1的釋放，改善血管內(nèi)皮功能[15]。IMT和FMD是目前檢測(cè)血管內(nèi)皮功能穩(wěn)定性和重復(fù)性最好的指標(biāo)，F(xiàn)MD值越高表明血管內(nèi)皮功能越好。本研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀治療后能夠顯著升高FMD值和NO水平，同時(shí)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)ET-1水平也顯著降低，表明阿托伐他汀能夠改善患者血管內(nèi)皮功能，其可能機(jī)制是阿托伐他汀發(fā)揮調(diào)脂作用，降低了血脂含量，降低了血管內(nèi)膜的脂質(zhì)沉積，避免氧化低密度脂蛋白的產(chǎn)生；同時(shí)促進(jìn)NO合成，增強(qiáng)了血管舒張能力，從而改善血管內(nèi)皮功能。王嬌和梅霞[16]研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀能夠提高單純收縮期高血壓患者的FMD水平，并且存在劑量依賴(lài)性，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)FMD水平與NO呈正相關(guān)，與ET-1呈負(fù)相關(guān)。因此阿托伐他汀除有調(diào)脂作用外，還可以改變頸動(dòng)脈IMT的進(jìn)展，提高FMD水平，改善血管內(nèi)皮功能。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，輔助阿托伐他汀治療能夠顯著改善高血壓腎病患者的血壓和血脂情況；同時(shí)阿托伐他汀還能夠改善高血壓引起的腎功能損傷，并提高患者的血管內(nèi)皮功能，且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生情況。