利拉魯肽聯合瑞格列奈對2型糖尿病患者血糖和胰島素抵抗的影響

華 燕，蔣成霞，劉 欣

目前有大量研究證實，胰島素抵抗以及胰島β細胞受損是導致2型糖尿病患者發病的主要原因[1-2]。在2型糖尿病患者疾病發展期間，會出現各種組織和器官損傷情況，如血管、腎臟、心臟、神經、眼等，進而出現各種并發癥，甚至威脅患者的生命安全[3]。藥物治療是目前臨床上的主要治療方式，因藥物不同對2型糖尿病患者所產生的效果也存在一定差異[4]。利拉魯肽是一種具有很強降糖效果的藥物，且作用時間可維持24 h以上[5]。瑞格列奈是目前臨床應用較多的短期降糖藥物[6]。本研究通過對2型糖尿病患者采用利拉魯肽聯合瑞格列奈治療，分析上述藥物治療對患者血糖控制情況、炎性反應以及胰島素抵抗的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年5月—2019年5月我院收治的2型糖尿病患者60例作為研究對象。①納入標準：均根據臨床診斷標準確診為2型糖尿病；臨床資料均完整；所有患者對本研究所涉及內容均知情并同意；本研究已獲得醫院醫學倫理委員會批準通過。②排除標準：在入組前1個月內接受其他相同類型藥物治療者；對本研究所用藥物過敏者；伴有肝、腎、心、肺等重要器官功能障礙者；伴有無癥狀低血糖者；伴有惡性腫瘤或急慢性感染者；存在精神障礙或溝通障礙者。按是否聯合應用瑞格列奈分為研究組和對照組，每組30例。研究組女14例，男16例；年齡45～73(58.3±2.3)歲；病程3～14(6.5±1.2)年；體重指數(BMI)為21.2～27.4(25.2±1.2)kg/m2。對照組女14例，男16例；年齡44～72(58.2±2.1)歲；病程2～14(6.4±1.1)年；BMI為21.1～27.6(25.1±1.4)kg/m2。2組的性別、年齡、BMI、病程等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1基礎治療：2組均給予積極降壓、降脂等相關常規治療，并結合患者身體機能制定合理的運動以及飲食方案。

1.2.2對照組：在常規治療基礎上給予利拉魯肽治療，具體如下：利拉魯肽[諾和諾德(中國)制藥有限公司，國藥準字：J20110026]肌肉注射，每次注射劑量為0.6 mg，注射時間為午餐餐前，連續使用該劑量治療1周，然后將劑量調整為每次1.2 mg，并采用該劑量進行后續治療。

1.2.3研究組：在常規治療基礎上給予利拉魯肽聯合瑞格列奈治療，具體如下：瑞格列奈(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字：H20103637)口服，服用時間為餐前0～13 min，起始劑量為1 mg，最大劑量為4 mg，每日劑量不超過16 mg。利拉魯肽應用劑量以及時間與對照組一致。2組均在治療3個月后進行相關指標對比。

1.3觀察指標 ①對2組的血糖控制情況進行統計分析，取患者上肢靜脈血，采用全自動生化分析儀進行空腹血糖(FPG)以及餐后2 h血糖(2 hPG)水平檢測，采用糖化血紅蛋白(HbA1c)分析儀對HbA1c水平進行檢測。②對2組炎性反應情況進行分析，抽取患者上肢靜脈血，采用離心機對所取血液樣本進行離心處理，轉速設置為3500 r/min，離心時間為10 min，分離上層清液，采用酶聯免疫吸附法對腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)以及超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平進行檢測。③對2組胰島素抵抗指數(HOMA-IR)以及β-細胞功能指數(HOMA-β)進行觀察分析，HOMA-IR=FPG×空腹胰島素(FINS)/22.5，HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)。④統計2組在治療期間不良反應發生情況，包含腹瀉、嘔吐、腹脹、惡心等，根據統計結果進行不良反應發生率計算。本研究所用試劑盒均購于上海臉譜生物科技有限公司，且由同組人員嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

2 結果

2.1FPG、2 hPG以及HbA1c水平比較 治療前，2組FPG、2 hPG以及HbA1c水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組FPG、2 hPG以及HbA1c水平均明顯低于治療前，且研究組均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組2型糖尿病患者治療前后FPG、2 hPG以及HbA1c水平比較

注：對照組給予利拉魯肽治療，研究組給予利拉魯肽聯合瑞格列奈治療；FPG為空腹血糖，2 hPG為餐后2 h血糖，HbA1c為糖化血紅蛋白；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

2.2IL-1β、TNF-α以及hs-CRP水平比較 治療前，2組IL-1β、TNF-α以及hs-CRP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，2組IL-1β、TNF-α以及hs-CRP水平均明顯低于治療前，且研究組均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組2型糖尿病患者治療前后IL-1β、TNF-α以及hs-CRP水平比較

注：對照組給予利拉魯肽治療，研究組給予利拉魯肽聯合瑞格列奈治療；TNF-α為腫瘤壞死因子-α，IL-1β為白介素-1β，hs-CRP為超敏C反應蛋白；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

2.3HOMA-β以及HOMA-IR水平比較 治療前，2組HOMA-β以及HOMA-IR水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，研究組的HOMA-β以及HOMA-IR水平較治療前明顯改善，且HOMA-β水平明顯高于對照組，HOMA-IR水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組2型糖尿病患者治療前后HOMA-β以及HOMA-IR水平比較

注：對照組給予利拉魯肽治療，研究組給予利拉魯肽聯合瑞格列奈治療；HOMA-IR為胰島素抵抗指數，HOMA-β為β-細胞功能指數；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

2.4不良反應比較 2組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組2型糖尿病患者的不良反應發生率比較[例(%)]

注：對照組給予利拉魯肽治療，研究組給予利拉魯肽聯合瑞格列奈治療

3 討論

由于人們生活及飲食習慣的改變，2型糖尿病的發病率呈現明顯上升趨勢，且逐漸年輕化，嚴重影響人們的生命健康以及生活質量[7]。目前，對于2型糖尿病的發病機制并沒有統一定論，但可以確定胰島β細胞功能障礙以及胰島素抵抗在糖尿病發病過程中發揮著重要的作用[8]。胰島素的生物效應減弱即為胰島素抵抗，這也是導致2型糖尿病發病的主要原因。胰島素抵抗是在胰島β細胞功能障礙的基礎上發生的，據臨床數據統計顯示，胰島β細胞功能在糖尿病發病初期便出現明顯降低，且隨著疾病發展會持續降低[9]。由此可見，胰島β細胞功能在糖尿病患者發病前便已出現降低情況。曾有學者在研究中指出，決定患者FPG水平的是胰島β細胞，絕大多數高血糖患者引發血糖水平明顯變化的主要原因為胰島β細胞功能衰竭，故胰島β細胞在2型糖尿病患者發病機制中的作用也逐漸成為臨床研究熱點[10]。

高血糖水平會導致患者發生多種并發癥，甚至會對患者生命安全造成威脅，因此，有效控制糖尿病患者的血糖水平是降低并發癥發生率，改善患者預后的關鍵[11]。目前，臨床常用胰島素、利拉魯肽、瑞格列奈等藥物對2型糖尿病進行治療，其中瑞格列奈屬于短效降糖藥物，可以有效控制患者餐后血糖上升，屬于常用血糖控制輔助藥物[12]。利拉魯肽降糖效果可以維持24 h以上，而且在患者使用利拉魯肽后，會起到葡萄糖依賴的促胰島素分泌作用，而且促胰島素分泌作用會由于患者自身血糖的升高而增強，所以在使用利拉魯肽進行降糖治療時不會出現因為降糖作用過強而導致低血糖的情況發生[13]。曾有學者在研究中采用利拉魯肽治療，結果顯示糖尿病患者血糖水平控制良好，且能夠增加機體內胰島素水平[14]。本研究結果顯示，2組均存在胰島素抵抗以及胰島β細胞功能障礙情況，且血糖水平較高；治療后，2組的胰島素抵抗以及β細胞功能明顯得到改善，且研究組改善情況更好，表明利拉魯肽聯合瑞格列奈可以更好地降低患者血糖水平，改善胰島素抵抗情況，促進胰島β細胞功能恢復。

目前已有大量研究證實，在糖尿病的發生以及發展過程中均有炎性反應的參與，IL-1β、hs-CRP以及TNF-α屬于臨床研究較多的炎性因子[15]。IL-1β可以刺激機體免疫系統，使得T淋巴細胞活化，促進抗體的生成，當IL-1β大幅度升高時會對肝細胞急性期蛋白分泌起到促進作用，進而加重機體炎性反應強度[16]。糖尿病患者體內存在IL-1β水平明顯升高情況，且IL-1β水平過高會影響機體恢復。hs-CRP屬于急性期反應蛋白，具有非常高的敏感性，主要由肝臟細胞合成[17]。hs-CRP在正常情況僅有微量存在，當機體受到感染、炎癥、創傷等刺激時，hs-CRP水平會在短時間內明顯升高。曾有學者在研究中指出，在糖尿病患者體內存在hs-CRP水平明顯升高情況，而且其高與患者胰島素抵抗之間存在密切聯系[18]。TNF-α對于脂肪細胞中GLUT4基因轉錄可以起到抑制作用，是引起脂肪組織出現胰島素抵抗的主要因素之一，目前已有研究證實，存在胰島素抵抗的患者體內出現TNF-α高表達情況[19]。本研究結果顯示，在治療前2組存在IL-1β、hs-CRP以及TNF-α水平升高情況，且在治療后，出現不同程度的降低，且研究組的下降情況更明顯。上述結果說明，采用利拉魯肽聯合瑞格列奈進行治療，可以降低患者體內炎性反應程度，降低促炎因子水平。

為分析利拉魯肽聯合瑞格列奈治療的安全性，本研究對用藥期間不良反應發生情況進行分析，結果顯示，2組不良反應總發生率比較無差異，說明利拉魯肽聯合瑞格列奈治療并不會增加2型糖尿病患者的用藥不良反應，具有較高的安全性。

綜上所述，利拉魯肽聯合瑞格列奈治療2型糖尿病，可有效提高患者血糖控制情況，降低胰島素抵抗，改善機體炎性反應狀態，且具有較高的安全性。