分層應(yīng)變技術(shù)評估表柔比星化療相關(guān)心臟毒性

張 芬，樊廷攀，李嶧清，周翠翠，嚴(yán)金川，徐良潔，陳欣欣，李小琴，梁 儀( 通訊作者)

（1 江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科 江蘇 鎮(zhèn)江 212001）

（2 江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科 江蘇 鎮(zhèn)江 212001）

表柔比星廣泛用于乳腺癌患者，效果顯著，但藥物在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，會(huì)導(dǎo)致某些重要器官損害，并具有劑量依賴性[1]，故對表柔比星化療后乳腺癌患者心功能的早期監(jiān)測至關(guān)重要。本研究旨在通過分層應(yīng)變技術(shù)評價(jià)乳腺癌患者化療前后左心室功能的變化，探討其在表柔比星化療引起的左心室功能變化診斷中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年8 月—2018 年7 月在江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院接受表柔比星化療的乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)手術(shù)后病理證實(shí)為乳腺癌、無心血管病史、無肝腎功能異常、超聲圖像質(zhì)量清晰。排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性心肌病、心率失常、人工瓣膜術(shù)后、中度及以上瓣膜狹窄或反流、超聲圖像欠佳等。初篩入選患者65例，失訪2例，超聲圖像質(zhì)量不佳6例，最終入選57 例，本研究經(jīng)江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查會(huì)批準(zhǔn)同意，簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

使用配備EchoPAC 工作站的超聲心動(dòng)圖儀（Vivid 7，GE 公司），探頭頻率為頻率1.7 ～3.4MHz。從胸骨旁左心室長軸切面測量左心室收縮末期及舒張末期內(nèi)徑，雙平面Simpson 法計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。頻譜多普勒測量舒張期二尖瓣口E 峰流速（E）、A 峰流速（A）、E 峰減速時(shí)間（DT）、并計(jì)算E/A 比值。組織多普勒技術(shù)測量舒張?jiān)缙诙廪l瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)速度（e’），并計(jì)算E/e’。

分別采集心尖四腔心、三腔心、兩腔心的二維動(dòng)態(tài)圖像，每個(gè)切面3 個(gè)心動(dòng)周期。進(jìn)入EchoPAC 工作站，手動(dòng)描繪心內(nèi)膜輪廓，計(jì)算三層心肌整體縱向峰值應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS-endo、GLS-mid、GLS-epi）及化療前后左心室縱向應(yīng)變變化絕對值△GLS，△GLS=化療前GLS-化療后GLS。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的正態(tài)分布驗(yàn)證（k-s 檢驗(yàn)）和方差齊性檢驗(yàn)（levene 檢驗(yàn)），各組資料均滿足正態(tài)分布且方差齊性，計(jì)量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，基線資料和超聲心動(dòng)圖參數(shù)的多組變量間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料

入組患者平均年齡（45.2±7.8）歲，身高（156.8±5.6）cm，體重（55.9±4.8）kg，BMI（22.7±2.1）kg/m2，收縮壓（123.8±14.1）mmHg，舒張壓（75.8±8.4）mmHg，心率（74.6±11.1）次/min。

2.2 常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較

化療各階段LVIDD、LVIDS、DT、E/e’差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P＞0.05）， LVEF、E/A 在化療后6 個(gè)周期較化療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 化療前后常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較（±s）

表1 化療前后常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較（±s）

注：與T0 組比較，aP ＜0.05

組別 n LVIDD（mm） LVIDS（mm） LVEF（%） DT（ms） E/A E/e’T0 57 44.8±4.2 30.1±2.8 62.1±5.6 196.5±52.3 1.3±0.3 6.7±1.9 T1 57 45.8±4.6 30.2±3.1 60.5±4.5 201.74±48.5 1.1±0.3 7.1±2.3 T2 57 45.4±4.8 30.9±3.6 56.0±4.2a 198.3±43.1 1.0±0.2a 7.4±2.1 F-1.6 1.5 24.7 0.4 9.7 1.9 P-0.2 0.2 ＜0.01 0.7 ＜0.01 0.1

2.3 左心室心肌縱向峰值應(yīng)變比較

與T0 組相比，T1、T2 組患者GLS-endo、GLS-mid、GLS-epi 絕對值均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P＜0.05）。與T1 組相比，T2 組GLS-endo、GLS-mid、GLSepi 進(jìn)一步降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P＜0.05）?；熐昂笞笮氖铱v向應(yīng)變變化絕對值由內(nèi)層向外層逐漸降低，即△GLS-endo ＞△GLS-mid ＞△GLS-epi，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P＜0.05），見表2、3，圖A、B。

表2 化療前后左心室整體縱向峰值應(yīng)變比較（±s，%）

表2 化療前后左心室整體縱向峰值應(yīng)變比較（±s，%）

注：與T0 組比較，aP ＜0.05，與T1 組比較，bP ＜0.05。

組別 n GLS-endo GLS-mid GLS-epi T0 57 -25.3±2.6 -22.2±1.7 -19.4±1.5 T1 57 -21.5±2.9a -18.7±1.8a -17.8±1.4a T2 57 -19.5±2.3ab -17.4±1.8ab -15.6±1.4ab F - 72.4 112.6 107.3 P - ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

表3 化療前后左心室三層心肌間△GLS 比較（±s，%）

表3 化療前后左心室三層心肌間△GLS 比較（±s，%）

注：與△GLS-endo 組比較，aP ＜0.05，與△GLS-mid 組比較，bP＜0.05。

組別 T0-T1 T0-T2△GLS-endo 3.8±0.6 5.8±0.7△GLS-mid 3.4±0.5a 4.7±0.4△GLS-epi 1.6±0.4ab 3.9±0.3ab F 390.6 254.8 P＜0.01 ＜0.01

圖A：與化療前相比，化療后3 個(gè)月乳腺癌患者各層心肌縱向應(yīng)變逐漸降低。

圖B：化療前，化療后3 個(gè)月，化療后6 個(gè)月乳腺癌患者各層心肌縱向應(yīng)變逐漸降低，心內(nèi)膜下心?。局袑有募。拘耐饽は滦募?。

3 討論

表柔比星是第三代蒽環(huán)類抗腫瘤藥，在提高治療乳腺癌的治愈率方面和減少復(fù)發(fā)率方面有很大的優(yōu)勢，但當(dāng)累計(jì)劑量達(dá)到一定程度時(shí)，可以產(chǎn)生氧自由基和過氧化反應(yīng)，引起不可逆性心肌損傷，影響心臟收縮及舒張功能[2]，因此，化療期間密切的心臟監(jiān)測，對于監(jiān)測治療并發(fā)現(xiàn)有不可逆心衰風(fēng)險(xiǎn)的患者是必要的。 以往的研究將左心室作為一個(gè)整體，而忽視了心室壁由三層心肌纖維通過不同結(jié)構(gòu)和走向組成，分層應(yīng)變技術(shù)通過對室壁三層心肌的應(yīng)變分析，為臨床相關(guān)疾病提供診斷依據(jù)，可以更準(zhǔn)確地反映隱匿性心肌損傷發(fā)生的部位和程度[3]。

此次研究我們將分層應(yīng)變技術(shù)指標(biāo)與常規(guī)超聲心動(dòng)圖監(jiān)測指標(biāo)相比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左心室舒張功能評價(jià)指標(biāo)E/A在T2 組較T0 組降低，E/A 是左室舒張功能障礙升高的公認(rèn)標(biāo)志物，也是心肌梗死和肺動(dòng)脈高壓的預(yù)后指標(biāo)，這些發(fā)現(xiàn)與歐洲心臟協(xié)會(huì)的立場一致，認(rèn)為左室舒張功能異常是表柔比星誘導(dǎo)的左室功能障礙的早期征象，E/A 受左心室容量負(fù)荷影響，化療患者經(jīng)常惡心、嘔吐，體液波動(dòng)量大，影響對左心室舒張功能的評估，所以單純E/A 降低不能簡單理解為化療對心臟的損傷[4]，ASE 和EACI 指南推薦常規(guī)超聲心動(dòng)圖應(yīng)聯(lián)合TDI 指標(biāo)評估左心室功能[5]。此次研究發(fā)現(xiàn)即使在LVEF 正常情況下，乳腺癌患者化療過程中仍會(huì)出現(xiàn)GLS-endo、GLS-mid、GLS-epi 降低，并隨著藥物累計(jì)量增加進(jìn)一步降低。這些發(fā)現(xiàn)與馬勇等[6]人的發(fā)現(xiàn)一致，提示GLS 對早期心臟收縮功能降低診斷敏感性比LVEF 高，即使在目前公認(rèn)的心臟安全劑量下，表柔比星化療后仍會(huì)出現(xiàn)亞臨床心肌功能障礙。

本研究還發(fā)現(xiàn)△GLS-endo ＞△GLS-mid ＞△GLSepi，即心內(nèi)膜下心肌受損較為嚴(yán)重。心內(nèi)膜下以縱行心肌為主，微血管分布密度高，血管吻合程度高，管壁較薄，更易受到缺血、毒性等不良因素的影響。崔洪巖等[7]應(yīng)用分層應(yīng)變評價(jià)表柔比星對乳腺癌患者左心室心肌縱向應(yīng)變的影響，發(fā)現(xiàn)其影響主要局限在心內(nèi)膜下縱向收縮功能，這也與我們的研究一致。

綜上所述，以表柔比星為基礎(chǔ)的化療方案可以引發(fā)心臟功能障礙，其中以心內(nèi)膜下心肌功能損傷最嚴(yán)重，分層應(yīng)變技術(shù)可以更早反映表柔比星對各層心肌損傷程度，有望作為乳腺癌患者化療期間早期心功能監(jiān)測指標(biāo)，但表柔比星介導(dǎo)的心臟毒性的患者數(shù)量卻相對較少。需要有更大的人群進(jìn)行更長時(shí)間的隨訪，以確定縱向應(yīng)變降低是心臟事件的最佳預(yù)測指標(biāo)。