凝血標志物在肺癌患者血栓前狀態中的檢測價值

袁懋繡（通信作者），蘭彩云，鄭小剛，蔡其桂，黃玲，吳火生

井岡山大學附屬醫院 1 胸外科，2 神經外科，3 急診科，4 疼痛科 （江西吉安 343000）

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，發病率及病死率均較高。血栓前狀態（prethrombotic state，PTS）主要指血液呈高凝狀態，90%以上的肺癌患者存在這種狀態，在一定程度上增加了血栓形成的發生風險，誘發靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE），繼而促進肺癌的復發及轉移，最終導致患者死亡[1]。據統計，VTE 已成為除腫瘤本身負荷增加外的第二死因[2]。因此，尋找科學、有效的檢查方式，并積極干預PTS 對延長肺癌患者生存期、改善預后的意義重大。以往臨床上主要通過檢測凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、抗凝血酶（antithrombin，AT）等指標來監測凝血功能，但對PTS 的檢出效果并不理想[3]。近年來，D-二聚體（D-dimer，D-D）、組織型纖溶酶原激活劑-纖溶酶原激活物抑制劑-1復合物（tissue plasminogen activator-plasminogen activator inhibitor-1 complex，t-PAIC）、血栓調節蛋白（thrombomodulin，TM）、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復合物（thrombin antithrombin Ⅲ complex，TAT）和纖溶酶-α2纖溶酶抑制劑復合物（plasmin-α2plasmin inhibitor complex ，PIC）等凝血標志物逐漸被應用于PTS 的檢測中。本研究主要探討凝血標志物在肺癌患者PTS 中的檢測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2019年1月至2020年1月我院收治的80例原發性肺癌患者設為A組，均符合原發性肺癌的診斷標準，經病理學或細胞學檢查確診，其中男48例，女32例；年齡45～78歲，平均（64.29±5.43）歲；體質量指數19～28 kg/m2，平均（23.15±1.09）kg/m2；病理分型，腺癌38例，鱗癌30例，小細胞肺癌12例。將我院同期收治的100例肺部良性疾病患者設為B組，其中男52例，女48例；年齡41～76歲，平均（61.47±5.08）歲；體質量指數19～27 kg/m2，平均（23.09±1.06）kg/m2；疾病類型，肺炎41例，慢性支氣管炎39例，肺氣腫20例。另將同期在我院行健康體檢的100名健康體檢者設為C組，其中男53名，女47名；年齡40～77歲，平均（60.36±6.52）歲；體質量指數20～28 kg/m2，平均（23.11±1.12）kg/m2。3組性別、年齡、體質量指數比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

納入標準：自愿加入研究并簽署研究知情同意書。排除標準：非原發性肺癌；合并其他惡性腫瘤；有出血性疾病史；近期患有血栓性疾病；合并影響凝血功能的自身免疫性疾病或使用過影響凝血的藥物；存在糖尿病和風濕病及嚴重心、肝、腎功能障礙。

1.2 方法

1.2.1 標本采集

取3組受試者晨起空腹靜脈血2.7 ml，置入枸櫞酸鈉真空采血管內，以3 000 r/min 離心10 min 后，取上清液置于-80 ℃冰箱中保存待檢。

1.2.2 檢測方法

D-D 檢測采用免疫熒光法，儀器為bioMerieux 公司（法國）生產的mini VIDAS 型免疫熒光分析儀；t-PAIC、TM、TAT 和PIC 檢測采用化學發光免疫分析法，儀器采用Sysmex 公司（日本）生產的HISCL5000型化學發光儀，檢測步驟嚴格按照說明書進行。

1.3 臨床評價

比較3組的各項凝血指標及A 組中各病理類型患者的各項凝血指標。

1.4 統計學處理

采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s 表示，采用t 檢驗，計數資料以率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組各項凝血指標比較

A 組D-D、t-PAIC、TM、TAT、PIC 水平均高于C 組，TM、TAT 水平均高于B 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；B 組D-D、t-PAIC 水平均高于C 組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 3組各項凝血指標比較（±s）

表1 3組各項凝血指標比較（±s）

注：與C 組比較，aP＜0.05；與B 組比較，bP＜0.05；D-D 為D-二聚體，t-PAIC 為組織型纖溶酶原激活劑-纖溶酶原激活物抑制劑-1 復合物，TM 為血栓調節蛋白，TAT 為凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復合物，PIC 為纖溶酶-α2 纖溶酶抑制劑復合物

PIC（μg/ml）A 組 80 1.10±0.78a 8.52±3.18a 9.94±3.41ab 3.94±1.91ab 1.17±0.63a B 組 100 0.87±0.65a 7.29±3.89a 8.43±3.26 1.81±1.14 0.95±0.54 C 組 100 0.26±0.13 4.47±1.45 7.97±2.50 1.52±0.95 0.80±0.59組別 人數 D-D（ng/ml）t-PAIC（ng/ml）TM（IU/ml）TAT（ng/ml）

2.2 A 組中各病理類型患者的各項凝血指標比較

鱗癌患者D-D、TM、PIC 水平均高于小細胞肺癌患者，TM 水平高于腺癌患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；腺癌患者PIC 水平高于小細胞肺癌患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 A 組中各病理類型患者的各項凝血指標比較（±s）

表2 A 組中各病理類型患者的各項凝血指標比較（±s）

注：與小細胞肺癌患者比較，aP＜0.05；與腺癌患者比較，bP＜0.05；D-D 為D-二聚體，t-PAIC 為組織型纖溶酶原激活劑-纖溶酶原激活物抑制劑-1 復合物，TM 為血栓調節蛋白，TAT 為凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復合物，PIC 為纖溶酶-α2 纖溶酶抑制劑復合物

PIC（μg/ml）腺癌 38 1.05±0.71 7.26±3.21 9.49±3.41 3.29±1.82 1.21±0.86a鱗癌 30 1.39±0.97a 8.98±3.15 11.21±4.75ab 3.57±1.38 1.25±0.74a小細胞肺癌 12 0.65±0.26 8.75±3.37 8.46±3.79 2.83±1.01 0.79±0.58病理類型 例數 D-D（ng/ml）t-PAIC（ng/ml）TM（IU/ml）TAT（ng/ml）

3 討論

PTS 主要指機體血液動態失衡、凝血機制紊亂的狀態。有研究發現，PTS 是許多惡性腫瘤的首發跡象[4]。肺癌患者由于CO2潴留、慢性缺氧等導致紅細胞代償性增加，血液黏稠度增高；腫瘤細胞可侵犯血管內膜，使其失去抗血栓形成的能力，且其能夠分泌促凝物質，促進血管內凝血的發生；而晚期肺癌患者因惡病質可降低肝臟合成凝血因子的功能，破壞纖溶系統及凝血系統之間的平衡，導致患者普遍存在PTS[5]。PTS 不僅會引發VTE，而且易使腫瘤細胞形成癌栓附著于血管內皮或血小板上，導致腫瘤細胞進一步向遠處轉移[6]。因此，早期診斷及干預PTS 對預防肺癌患者發生VTE、改善預后的意義重大。

D-D來源于纖溶酶溶解的交聯纖維蛋白凝塊，其水平增高反映了機體處于繼發性纖維蛋白溶解亢進及高凝的狀態，主要被應用于VTE、深靜脈血栓形成等栓塞性疾病的診斷中。t-PAIC是由活化的組織型纖溶酶原激活劑被血漿纖溶酶原激活抑制劑-1 1:1抑制形成的復合物，可體現機體抑制纖溶酶原活化情況，因此能夠反映早期纖溶系統的激活[7]。TM是存在于細胞膜表面的跨膜蛋白，也是內皮細胞活化的標志，通過與凝血酶的結合來降低后者的活性，使其由促凝轉為抗凝，同時促使蛋白C的活化效率增加1 000倍，從而抑制凝血“瀑布反應”。TAT是凝血酶與抗凝血酶Ⅲ結合生成的復合物，其水平增高表明凝血酶的產生量增加，可作為凝血途徑潛在活化的敏感指標[8]。PIC是纖溶酶與α2-抗纖溶酶形成的復合物，是機體抗纖溶與纖溶相互作用的產物，可作為纖溶酶生成的直接指標。由此可見，D-D、t-PAIC、TM、TAT、PIC均為血栓形成的重要標志物。

本研究結果顯示，A 組D-D、t-PAIC、TM、TAT、PIC水平均高于C組，TM、TAT水平均高于B組；B組D-D、t-PAIC水平均高于C 組；表明通過上述指標可對肺癌患者的PTS作出判斷，臨床上可據此預測VTE 的發生。A 組中鱗癌患者D-D、TM、PIC 水平均高于小細胞肺癌患者，TM 水平高于腺癌患者；腺癌患者PIC 水平高于小細胞肺癌患者；提示D-D、TM、PIC 在不同病理類型的肺癌中表達有顯著差異，對凝血反應的敏感度并不完全相同，臨床上可根據此差異預測患者的預后效果。

綜上所述，凝血標志物在肺癌患者PTS 中的檢測價值較高，臨床上可據此預測VTE 的發生。