神經內科住院患者血清同型半胱氨酸、葉酸和維生素B12水平分析

郝智軍，李英杰，孔祥芬，李宏錦，李亞楠，武曉玲，高燦華

有研究顯示，血清同型半胱氨酸(homocysteine， Hcy)、葉酸和維生素B12水平與多種神經系統疾病(腦血管病、Alzheimer's病、抑郁癥、偏頭痛、周圍神經疾病及脊髓病變等)有一定的相關性[1-5]。然而，目前研究主要集中于單病種研究，多病種研究較少見。本研究觀察神經內科住院患者Hcy、葉酸和維生素B12水平，旨在了解三者在神經內科疾病中的總體水平，為臨床診治提供理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年12月—2019年2月中國人民解放軍第81集團軍醫院收治的首次診斷神經內科疾病的500例，且近1個月內均未服用葉酸、維生素B12，其中男322例，女178例；年齡19～87(64.21±9.60)歲；疾病類型為缺血性腦血管病336例，偏頭痛28例，良性陣發性位置性眩暈、Alzheimer's病、緊張型頭痛各16例，出血性腦血管病、周圍神經疾病各14例，中樞神經系統感染性疾病12例，抑郁癥、原發性癲癇各10例，帕金森病8例，Meniere's病、脫髓鞘疾病各5例，前庭神經元炎4例，周期性麻痹、一氧化碳中毒各3例；合并糖尿病92例，冠心病43例，高血壓201例。

1.2觀察指標

1.2.1血清Hcy水平測定：所有受試者均于入院后第2日清晨抽取空腹肘靜脈血5 ml，以3000 r/min的速度離心10 min，取上清液，采用貝克曼AU-5421全自動生化分析儀及Hcy檢測試劑盒(北京九強生物技術有限公司生產)，利用酶循環法檢測血清Hcy水平，實驗操作均嚴格按照儀器和試劑盒說明書進行。

1.2.2血清葉酸和維生素B12水平檢測：所有受試者均于入院后第2日清晨抽取空腹肘靜脈血4 ml，以3000 r/min的速度離心10 min,取上清液,采用美國Abotti 2000型化學發光免疫分析儀，使用化學發光法測定血清葉酸和維生素B12水平。

1.3統計學分析 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理，以率(%)表示，利用Pearson相關性分析觀察Hcy與葉酸和維生素B12的相關性。以α=0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1Hcy、葉酸和維生素B12水平分析 Hcy水平為6.50～70.10(23.57±0.47)μmol/L，葉酸水平為0.64～18.48(4.74±0.13)ng/ml，維生素B12水平為83.00～1475.00(354.40±9.61)pg/ml。Hcy水平升高375例，葉酸水平降低162例，維生素B12水平下降75例，分別占75.00%、32.40%、15.00%，其中Hcy水平升高合并葉酸水平下降117例，Hcy水平升高合并維生素B12水平下降40例，Hcy水平升高合并葉酸與維生素B12水平下降31例，沒有出現葉酸和維生素B12同時下降而Hcy水平不高的病例，單純Hcy水平升高187例，單純葉酸水平下降14例，單純維生素B12水平降低4例。

2.2Hcy與葉酸、維生素B12的相關性分析 Pearson相關性分析顯示，Hcy與葉酸、維生素B12均呈顯著負相關，差異有統計學意義(P<0.01)。見圖1。

圖1 同型半胱氨酸與葉酸、維生素B12Pearson相關性分析

3 討論

Hcy結構與氨基酸結構相同，但不屬于人體20種必需氨基酸序列。人體不能從食物中獲取Hcy，Hcy是由甲硫氨酸通過多個步驟合成而來[1]，主要通過轉甲基和轉硫基途徑生成甲硫氨酸和半胱氨酸。在甲硫氨酸合成酶的作用下，Hcy再甲基化生成甲硫氨酸需要葉酸和維生素B12作為輔助因子。Hcy甲基化的另一個途徑是以三甲基甘氨酸作為甲基供體，鋅作為輔助因子，在三甲基甘氨酸-同型半胱氨酸甲基轉移酶的催化下，三甲基甘氨酸的甲基轉讓給Hcy，進而生成甲硫氨酸和二甲基甘氨酸。此外，通過胱硫醚-b-合成酶(cystathione b-synthase， CBS)和胱硫醚-c-裂解酶(cystathione c-lyase， CTL)，Hcy不可逆的轉化為半胱氨酸，且CBS、CTL均依賴磷酸吡哆醛。CBS催化Hcy和絲氨酸生成胱硫醚，CTL水解胱硫醚為半胱氨酸和α-酮丁酸，而半胱氨酸在谷胱甘肽和蛋白質合成過程中均被利用。

維生素B12是5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶的輔助因子，參與5-甲基四氫葉酸的生成，而5-甲基四氫葉酸是葉酸的主要形式并在血液中循環，被運輸到周圍組織參與細胞代謝[6]。因此，葉酸、維生素B12、維生素B6和維生素B2缺乏可引起高Hcy血癥。B族維生素為水溶性維生素，易通過排尿丟失，其缺乏常見于老年人，故而Hcy水平常隨著年齡的增加而升高[7]。目前國內研究大多采用國外標準，將高Hcy血癥分為輕度、中度和重度，Hcy水平分別為15～30 μmol/L(不包含15 μmol/L)、30～100 μmol/L(不包含30 μmol/L)、>100 μmol/L[8]，其正常高限亦存在分歧，有學者認為Hcy水平高于10 μmol/L即為高Hcy血癥，亦有學者認為Hcy水平高于15 μmol/L為高Hcy血癥。筆者將≤60歲者Hcy>15 μmol/L、>60歲者Hcy>20 μmol/L定義為高Hcy血癥。

有文獻報道，Hcy是一種多功能損傷因子，通過干擾生物體內DNA甲基化、核酸與氨基酸合成及氧化應激、炎性因子釋放、腦微循環結構改變等多種途徑參與神經內科疾病的發生、發展過程[9-13]。本研究結果顯示，375例Hcy水平升高，162例葉酸水平降低，75例維生素B12水平下降，分別占75.00%、32.40%和15.00%，提示機體Hcy、葉酸和維生素B12水平在一定程度上參與了神經內科疾病的病理生理過程。本文結果顯示，Hcy水平升高合并葉酸水平下降、Hcy水平升高合并維生素B12水平降低、Hcy水平升高合并葉酸與維生素B12水平下降的發生率分別為23.40%、8.00%和6.20%，表明葉酸缺乏為Hcy水平升高的常見原因。

葉酸不能在人體內合成，只能從食物中攝取，主要來源于蔬菜，因此，食用蔬菜過少易出現葉酸缺乏。維生素B12主要來源于動物內臟、肉類及奶制品等，機體維生素B12儲存超過2500 μg，且日周轉率低，故均衡飲食的成年人維生素B12缺乏并不常見，腸道吸收不良是維生素B12缺乏的最主要原因[14]。與其他輔助因子相比，每日補充0.5～5.0 mg葉酸能降低Hcy水平，同時補充葉酸和維生素B12對降低Hcy水平具有協同效應。本研究未出現葉酸和維生素B12同時下降而Hcy水平不高的病例，提示機體若同時缺乏葉酸和維生素B12勢必引起高Hcy血癥。本文49.87%(187/375)的Hcy水平升高患者未出現葉酸或維生素B12水平下降，說明約50%的Hcy水平升高的發生與葉酸或維生素B12缺乏無關。此外，高Hcy血癥的發生亦與維生素B6和維生素B2缺乏、酶基因缺陷、甲硫氨酸攝取過量、部分疾病和藥物的影響有關。老年人常發生腎臟結構和功能改變，腎功能下降可影響Hcy排泄，進而引起高Hcy血癥[15]。本文結果顯示，8.64%(14/162)葉酸水平下降和5.33%(4/75)維生素B12水平降低的患者未出現高Hcy血癥，其原因有待明確。一項來自加拿大的調查顯示，約5%的葉酸水平正常的人群出現維生素B12缺乏，其中1%合并高Hcy血癥[16]。

本研究缺乏健康對照組，所采集樣本僅為一段時間內的受試者，且未涵蓋所有神經內科疾病，但筆者認為此研究結果可在一定程度上反映本地區神經內科疾病患者血清Hcy、葉酸和維生素B12水平的總體狀況，可供其他同仁參考。盡管糾正高Hcy血癥是否能夠防止卒中、Alzheimer's病、抑郁癥及其他神經內科疾病的發生尚存在爭議，但B族維生素和抗氧化治療降低Hcy水平，進而降低血管病或炎性反應已得到證實[17]，因此，有條件的醫院應注意監測Hcy、葉酸和維生素B12水平，并注意補充B族維生素，采取個體化治療，同時建議體檢項目應加入Hcy檢測，篩查與高Hcy血癥相關的疾病。