血尿酸、同型半胱氨酸、血脂水平與瘀血阻絡型糖尿病足病嚴重程度的相關性研究

湯煜媛魏愛生

（廣州中醫藥大學附屬佛山市中醫院，廣東 佛山528000）

糖尿病足（diabetic foot，DF）是糖尿病常見的微血管并發癥之一，是引起糖尿病患者致殘、死亡的主要原因［1］。 我國糖尿病足平均患病率達5.7%，2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus）患者患病率高于1 型糖尿病患者患病率（6.4%vs5.5%）［2］。 最近研究發 現， 尿 酸（uric acid， UA）、 同 型 半 胱 氨 酸（homocysteine，Hcy）、血脂代謝紊亂是糖尿病大血管并發癥的危險因素［3-5］。 血管病變是DF 的重要致病機制之一。 研究［6-7］提示高尿酸血癥、血脂代謝紊亂可增加糖尿病微血管病變的風險，而Hcy 與糖尿病微血管病變的關系尚存爭議。 祖國醫學認為瘀血是貫穿糖尿病發病始終的重要病機，與糖尿病微血管損害密切相關，是糖尿病足發病的病理基礎。 本文就瘀血阻絡型2 型糖尿病足病患者住院期間的臨床資料進行回顧性研究，分析患者的血尿酸、同型半胱氨酸及血脂與瘀血阻絡型糖尿病足嚴重程度的相關性，為臨床防治糖尿病足提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2017 年1 月至2019 年7 月我院內分泌科收治的瘀血阻絡型2 型糖尿病足病患者共166 例進行回顧性分析。 所有納入研究的糖尿病足病患者按照Wagner 標準分級法進行分級。

1.2 診斷標準

（1）糖尿病診斷標準：采用國際通用的1999 年世界衛生組織（WHO）的糖尿病診斷標準［8］，符合以下條件之一即可診斷：

①糖尿病癥狀（多尿、煩渴及無法用其他理由解釋的體重減輕），隨機血漿葡萄糖≥11.1 mmol／L（隨機血糖指不考慮上次用餐時間，一天中任意時間的血糖，不能用來診斷空腹血糖異?；蛱悄土慨惓＃?。

②空腹血漿葡萄糖≥7.0 mmol／L（空腹是指大于等于8 h 沒有任何熱量攝入）。

③葡萄糖耐量試驗中， 2 h 血漿葡萄糖≥11.1 mmol／L（癥狀不典型者，需另1 天再次證實）。

④若存在急性感染、外傷及其他應激情況下血糖升高，可能是暫時的，不能作為糖尿病診斷依據。

（2）糖尿病足的診斷標準采用中華醫學會《中國2 型糖尿病防治指南》（2017 版）診斷標準［8］33：

①糖尿病患者出現肢端血管和（或）神經病變和（或）出現感染者。

②糖尿病患者肢端有濕性壞疽或干性壞疽的臨床表現和體征，并符合0～5 級壞疽標準。

③踝／臂血壓指數＜0.9 以下者。

④超聲彩色多普勒檢查示肢端血管狹窄，血流量出現減少而導致缺血或者壞疽者。

⑤血管造影證實，CTA、MRA 提示血管腔狹窄或阻塞，并有臨床表現者。

⑥電生理檢查，可見周圍神經傳導速度減慢或肌電圖、體感誘發電位異常改變者。

⑦X 線檢查，可見骨質疏松脫鈣、骨質破壞、骨髓炎或關節病變、手足畸形及夏科關節等改變者。具備以上①、②兩條，加上③～⑦條中任意1 條即可明確診斷。

1.3 糖尿病足Wagner 標準分級

按照Wagner 標準分為6 級［8］：

0 級：存在發生足潰瘍的危險因素，但尚未出現潰瘍。

1 級：表面出現潰瘍創面，但在臨床上并無感染者。

2 級：出現較深的潰瘍面，多合并軟組織炎，但無膿腫或骨的感染。

3 級：深度感染，常伴有骨組織病變或者有膿腫。4 級：趾、足跟、前足背出現局限性壞疽。5 級：全足壞疽。

1.4 中醫消渴脫疽瘀血阻絡證型診斷標準

中醫診斷符合《糖尿病足中醫診療標準》［9］與《中藥新藥臨床研究指導原則》［10］“瘀血阻絡”型：患肢肢體發麻、疼痛、肢體感覺減退，痛有定處，狀如針刺，肢體明顯怕冷，遇冷癥狀加劇，皮膚干燥、皮色暗紅或青紫，舌質暗紅或暗紫或有瘀斑，脈弦澀。

1.5 納入標準

①符合上述診斷標準；②2 型糖尿病足病Wagner 分級為1～4 級的患者。

1.6 排除標準：

1 型糖尿病，特殊類型糖尿病，泌尿系感染，合并有系統性紅斑狼瘡，慢性腎小球腎炎，急性腎炎，嚴重肝功能不全，下肢皮膚鱗癌及其他惡性腫瘤所致潰瘍。

1.7 資料收集

（1）通過我院住院病歷系統查閱2017 年1 月至2019 年7 月內分泌科住院的2 型糖尿病足病患者的住院病歷，確定納入研究的患者名單并收集患者一般資料，一般資料包括患者性別、年齡、2 型糖尿病病程。 （2）足病的記錄及分級：2 型糖尿病患者出現下肢和（或）足的潰瘍、壞疽或紅腫、感染，按照Wagner 分級標準進行分級。 （3）實驗室檢查：所有患者空腹12 h 靜脈血尿酸（serum uric acid，SUA）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、脂蛋 白 a ［ lipoprotein a， Lp （ a）］、 三 酰 甘 油（triglyceride， TG）、 總 膽 固 醇 脂 蛋 白 （ total cholesterol，TCH）、低密度脂蛋白（LDL-cholesterol，LDL-c）、高密度脂蛋白（HDL-cholesterol，HDL-c）。SUA 采用尿酸酶法分析，Hcy 采用循環酶法分析，FPG、TG 采用酶法分析，Lp（a）采用免疫比濁法分析，TCH 采用膽固醇氧化酶法分析，LDL-c、HDL-c均采用一步法進行分析， 以上指標均使用OLYMPUS AU5400 全自動生化分析儀檢測。 HbA1c采用高效液相層析法分析，使用ARKRAY（Japan）HA-8180 糖化血紅蛋白分析儀檢測。

1.8 統計學方法

2 結果

2.1 患者一般資料特點

本研究共納入166 例合格患者，Wagner 分級及患者的年齡、性別、糖尿病病程等比較差異無統計學意義（P＞0.05）。 結果見表1。

2.2 不同Wagner 分級患者SUA、Hcy、血糖指標比較

4 組患者的SUA、Hcy 隨著Wagner 分級增加，呈逐漸遞增趨勢，且不同Wagner 分級間SUA、Hcy比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；HbA1c、FPG 水平隨著Wagner 分級增加，呈逐漸遞增趨勢，但不同Wagner 分級間HbA1c、FPG 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 結果見表2。

2.3 不同Wagner 分級患者血脂指標比較

4 組患者的Lp（a）、LDL-c 隨著Wagner 分級增加，呈逐漸遞增趨勢，且不同Wagner 分級間Lp（a）、LDL-c 比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；HDL-c 隨著Wagner 分級增加，呈逐漸遞減趨勢，且不同Wagner 分級間HDL-c 比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；TG 水平隨著Wagner 分級增加，呈逐漸遞增趨勢，但不同Wagner 分級間TG 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；TCH 水平隨著Wagner 分級增加，呈逐漸遞減趨勢，但不同Wagner 分級間TCH 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 結果見表3。

表1 瘀血阻絡型2 型糖尿病足病不同Wagner 分級患者基本臨床資料比較Table 1 Comparison of basic clinical data of patients with different Wagner grades of blood stasis type 2 diabetic foot disease

表2 瘀血阻絡型2 型糖尿病足病不同Wagner 分級患者SUA、Hcy、血糖指標比較Table 2 Comparison of SUA，Hcy and blood glucose in patients with different Wagner grades of blood stasis type 2 diabetic foot disease （±s）

表2 瘀血阻絡型2 型糖尿病足病不同Wagner 分級患者SUA、Hcy、血糖指標比較Table 2 Comparison of SUA，Hcy and blood glucose in patients with different Wagner grades of blood stasis type 2 diabetic foot disease （±s）

與1 級相比，aP＜0.05；與2 級相比，bP＜0.05；與3 級相比，cP＜0.05；與4 級相比，dP＜0.05。

Wagner 分級 c（SUA）／（μmol·L-1） c（Hcy）／（μmol·L-1） c（FPG）／（mmol·L-1） HbA1c／%1 354.82±48.35bcd 11.97±3.26bcd 6.76±2.42c d 8.11±2.61d 2 388.97±55.36acd 13.65±2.98acd 8.25±3.99d 8.46±2.54d 3 428.14±50.40abd 15.06±2.75abd 8.78±3.32d 9.07±2.10 4 452.92±58.69abc 20.17±3.59abc 10.94±4.58abc 9.81±2.23ab

表3 瘀血阻絡型2 型糖尿病足病不同Wagner 分級患者血脂指標比較Table 3 Comparison of blood lipid indexes in patients with different Wagner grades of blood stasis type 2 diabetic foot disease（±s）

表3 瘀血阻絡型2 型糖尿病足病不同Wagner 分級患者血脂指標比較Table 3 Comparison of blood lipid indexes in patients with different Wagner grades of blood stasis type 2 diabetic foot disease（±s）

與1 級相比，aP＜0.05；與2 級相比，bP＜0.05；與3 級相比，cP＜0.05；與4 級相比，dP＜0.05。

Wagner 分級Lp（a）／（mg·dL-1） c（TCH）／（mmol·L-1） c（LDL-c）／（mmol·L-1） c（TG）／（mmol·L-1） c（HDL-c）／（mmol·L-1）1 21.85±6.41bcd 4.91±1.25 2.49±0.70bcd 1.75±0.30 1.32±0.13bcd 2 28.73±8.37acd 4.59±1.74 2.95±0.62acd 1.77±0.30 1.24±.012abc 3 34.41±9.94abd 4.59±1.24 3.31±0.59abd 1.82±0.26 1.14±0.14abd 4 40.23±7.78abc 4.57±1.20 3.64±0.58abc 1.86±0.31 1.01±0.14abc

2.4 瘀血阻絡型2 型糖尿病足病Wagner 分級與SUA、Hcy、Lp（a）、LDL-c、HDL-c 水平相關性分析

Spearman 相關性分析表明，校正了性別、年齡、病程后，瘀血阻絡型2 型糖尿病足病Wagner 分級與患者SUA、Hcy、Lp（a）、LDL-c 水平呈正相關（r＝0．605、0．664、0．665、0．551，P均＜0.05） ，HDL-c 與瘀血阻絡型2 型糖尿病足病Wagner 分級呈負相關（r＝-0．668，P＜0.05）。

3 討論

糖尿病足的發生和發展涉及多種致病因素和復雜的作用機制。 現代醫學研究認為它是由糖尿病發展而引起外周血管病、神經病變、感染等因素共同作用的結果。

既往研究表明，高尿酸血癥是糖尿病及糖尿病足病的獨立危險因素［11-12］。 而Hcy 與2 型糖尿病周圍 血 管 病 變 的 關 系 尚 存 爭 議。 Agulló-Ortu?o等［13］研究發現高水平血漿Hcy 與1 型糖尿病的大血管病變、視網膜病變及腎臟病變有關，但沒有在2型糖尿病患者中發現同樣的關聯性。 Carmine 等［14］研究認為Hcy 與血管性糖尿病足相關。 本研究通過比較166 例瘀血阻絡型2 型糖尿病足病患者的SUA、Hcy 發現，SUA、Hcy 隨著Wagner 分級增加，呈逐漸遞增趨勢，且不同Wagner 分級間SUA、Hcy 比較，差異有統計學意義（P＜0.05），提示SUA、Hcy 與瘀血阻絡型2 型糖尿病足病Wagner 分級之間存在關聯，Spearman 相關分析結果顯示SUA、Hcy 水平與瘀血阻絡型2 型糖尿病足病嚴重程度呈正相關。 因此SUA、Hcy 水平與瘀血阻絡型2 型糖尿病足病Wagner 分級密切相關。 SUA 與Hcy 在糖尿病微血管病變的發生發展中具有相似的作用機制：二者均促進低密度脂蛋白和脂質過氧化，使氧自由基增加，促進氧化應激和炎癥反應，損傷血管內皮、激活凝血系統等途徑影響外周血管以及周圍神經病變導致糖尿病足的發生和發展［15-16］。 《素問·生氣通天論》中有言“膏梁之變，足生大丁”，嗜食膏粱厚味易誘發如糖尿病足、痛風等足部紅腫熱痛性癰腫瘡瘍。這從另一個側面揭示糖尿病足與痛風有共同的病因與相似的病機。

2 型糖尿病伴隨的脂代謝異常顯著增加動脈硬化的風險。 既往研究［17］發現，糖尿病脂代謝異常以低HDL-c，高TG，高LDL-c 為特征。 Lp（a）已被證實是冠心病、腦血管病變及外周血管疾病的獨立危險因素［5］。 楊家鈺等［18］通過系統Meta 分析發現在2 型糖尿病患者中血漿中較高的脂蛋白a 水平是糖尿病足病發病的危險因素，而這一現象在亞洲人中尤其明顯。 本研究發現Lp（a）、LDL-c 隨著Wagner分級增加，呈逐漸遞增趨勢，且不同Wagner 分級間Lp（a）、LDL-c 比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；HDL-c 隨著Wagner 分級增加，呈逐漸遞減趨勢，且不同Wagner 分級間HDL-c 比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。 表明Lp（a）、LDL-c、HDL-c 與瘀血阻絡型2 型糖尿病足病Wagner 分級存在關聯，Spearman 相關分析提示瘀血阻絡型2 型糖尿病足病患者Lp（a）、LDL-c 水平與2 型糖尿病足病嚴重程度呈正相關，HDL-c 與瘀血阻絡型2 型糖尿病足病嚴重程度呈負相關，提示Lp（a）、LDL-c、HDL-c 水平與瘀血阻絡型糖尿病足Wagner 分級密切相關。目前研究［19］發現，Lp（a）可競爭性抑制與其高度同源的纖溶酶原（plasminogen，PLG）激活，抑制血栓溶解，抑制組織型纖溶酶原激活物（t-PA）與PLG 的結合，干擾血栓表面纖溶酶原的激活，進而抑制纖維蛋白溶解，促進微血管血栓形成。 HDL-c 是抗動脈粥樣硬化的重要因子。 Pei［7］等進行血脂及脂蛋白對2 型糖尿病足影響的meta 分析發現，對于糖尿病患者而言，HDL-c 比LDL-c 更重要。

祖國醫學將糖尿病足稱之為“脫疽”，脫疽是由于肢端血液循環運行受阻，導致肌膚失于濡養而致節節脫落的疾患。 現代中醫大多認為，本病病性屬本虛標實，以氣血陰陽虧虛為本，以寒痰、濕熱、邪毒、痰濁、血瘀為標，病位在血、脈、筋。 糖尿病足病機為消渴病日久，損傷正氣，臟腑氣血陰陽失調，或外邪入侵，或濕熱、痰濁、瘀血內生等導致經絡阻塞，肢端失養發而為病。 消渴病患者機體氣血陰陽虧虛。 氣虛、陽虛則臟腑組織功能減退，機體代謝率減慢，導致體內多種代謝紊亂，進而出現糖脂過剩，尿酸等代謝產物的堆積，日久則阻塞脈絡，血行不暢，發展為瘀血阻絡。

本研究結果顯示，SUA、Hcy、Lp（a）、LDL-c 與瘀血阻絡型2 型糖尿病足病的嚴重程度呈正相關；HDL-c 與瘀血阻絡型2 型糖尿病足病嚴重程度呈負相關，提示瘀血阻絡型2 型糖尿病足病患者SUA、Hcy、Lp（a）、LDL-c 水平越高，HDL-c 水平越低，糖尿病足病的嚴重程度越高。

本研究存在3 個局限性：①研究所收集的樣本量相對較少，全部病例均來源于本院內分泌科的住院病人，人群多為老年群體，樣本代表性不足，有待于進一步擴大樣本量進行研究以補充和完善。 ②本研究僅分析了血清指標與瘀血阻絡型糖尿病足病嚴重程度的關系，未進行相關血清指標對2 型糖尿病足病多個證型的關聯及2 型糖尿病足病發生風險的預測分析。 ③本研究僅分析了血清指標與糖尿病足嚴重程度的關系，未對相關血清學指標之間的關聯性進行進一步研究。

2 型糖尿病患者常合并尿酸代謝異常及血脂代謝紊亂。 糖尿病病機是本虛標實，患者由于機體氣血陰陽虧虛，導致血流不暢，運血無力，瘀滯在血脈，同時全身功能活動低下，體內水液代謝障礙等多種因素加重血脈瘀滯。 同時糖尿病患者因恐懼血糖波動，在減少進食量的同時飲食營養結構不均衡容易導致高同型半胱氨酸血癥。 2 型糖尿病后期可出現不同程度的腎功能損害，也可能是導致高同型半胱氨酸血癥的原因。 本研究結果提示對2 型糖尿病足病患者進行積極的尿酸、同型半胱氨酸及血脂的監測及干預，指導患者合理飲食運動，有助于延緩糖尿病足病情進展。 未來應開展大樣本、多中心研究，納入不同地區、不同民族、不同年齡段、不同證型的2型糖尿病足病人群，分析相關指標對2 型糖尿病足病發生風險的影響，獲得更多與2 型糖尿病足病發生相關的預測指標，同時進行前瞻性研究，觀察血清學指標與2 型糖尿病足病預后的關系，有助于臨床對2 型糖尿病足病的早期防治。