微小RNA-30a及其與肺癌關(guān)系的研究進(jìn)展▲

羅 裕 羅順蓉 楊日榮

(1 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，南寧市 530021，電子郵箱：275851348@qq.com；2 廣西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，南寧市 530021)

【提要】 目前，肺癌的患病率和死亡率居于所有惡性腫瘤的首位。微小RNA-30a在肺癌中呈低表達(dá)，其不僅可影響肺癌細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、侵襲、遷移、自噬、上皮細(xì)胞的間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和組織纖維化，而且還與肺癌的化療和放療耐受有關(guān)，在肺癌的發(fā)生發(fā)展中具有重要的調(diào)控作用，有可能成為肺癌不良預(yù)后的新評價指標(biāo)及肺癌的治療新靶點(diǎn)。

微小核糖核酸(microRNA，miRNA)是一類內(nèi)源性非編碼RNA，長度約為22個堿基[1]，主要與靶基因mRNA的3’非編碼區(qū)結(jié)合，抑制靶基因蛋白的翻譯[2]。miRNA可通過調(diào)控多個靶基因，參與腫瘤的增殖、分化、侵襲和轉(zhuǎn)移等多種生物學(xué)活動[3]。截至2018年3月已發(fā)現(xiàn)35 589個miRNA，其中1 917個為人類miRNA[4-5]。miRNA-30a作為miRNA家庭中的一員，其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[6-9]，但在不同類型腫瘤中miRNA-30a的功能及作用機(jī)制均不同。現(xiàn)就miRNA-30a與肺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系做一綜述。

1 miRNA-30家族及miRNA-30a基因結(jié)構(gòu)

目前，在人類基因組中發(fā)現(xiàn)miRNA-30家族前體序列有6個亞型，生成5個不同的miRNA-30成熟序列[10]。miRNA-30家族每一個前體序列都能夠生成兩個片段(即5p和3p)，其中hsa-miRNA-30c-1和hsa-miRNA-30c-2這兩個前體序列生成的5p片段相同。文獻(xiàn)中未做注明的，一般是指5p片段，如miRNA-30a是指miRNA-30a-5p。根據(jù)習(xí)慣，3p片段有時候會標(biāo)記為“*”，如miRNA-30a-3p可以寫成miRNA-30a*。表1分別列出了miRNA-30家族的前體與成熟的具體序列。

miRNA-30a編碼基因位于人類基因組(GRCh38版本)的第6號染色體(Chr6)的負(fù)義鏈上，前體序列的具體位置為(GRCh38; GCA_000001405.15) Chr6: 71403551-71403621 [-]。miRNA-30a屬于內(nèi)含子miRNA，本身不具有開放讀碼框，也不編碼蛋白質(zhì)。在細(xì)胞核中，miRNA-30a基因與宿主基因通過RNA聚合酶Ⅱ共同轉(zhuǎn)錄為初始miRNA-30a(pri-miRNA-30a)；再經(jīng)過Ⅲ型RNA內(nèi)切酶Drosha的切割，形成莖環(huán)結(jié)構(gòu)的前體(pre-miRNA-30a)；然后被輸出蛋白5運(yùn)送至細(xì)胞質(zhì)中，經(jīng)過Dicer酶的加工，生成成熟的miRNA-30a[11]。成熟的miRNA-30a與靶基因mRNA的3’端非編碼區(qū)進(jìn)行部分序列匹配，抑制靶基因蛋白的生成[2]。

表1 miRNA-30家族的前體序列與成熟序列

續(xù)表1

2 miRNA-30a在肺癌中的表達(dá)

在miRNA-30家族中，目前被研究較多的是miRNA-30a，它在多種腫瘤中存在差異表達(dá)，例如肺癌[6]、白血病[7]、乳腺癌[8]、結(jié)腸癌[9]等，在不同腫瘤的發(fā)生發(fā)展中均發(fā)揮著重要的作用。

多項(xiàng)研究表明，miRNA-30a在肺癌中呈低表達(dá)。其中，Baffa 等[12]利用基因芯片對肺癌組織進(jìn)行了小樣本的檢測，發(fā)現(xiàn)miRNA-30a與腫瘤有關(guān)。Gao等[13]指出，在原發(fā)性非小細(xì)胞肺鱗癌中miRNA-30a表達(dá)下調(diào)。Yang等[14]研究發(fā)現(xiàn)肺鱗癌患者血清miRNA-30a和miRNA-30d含量下降。Tan等[15]對中國非小細(xì)胞肺鱗癌患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織的miRNA-30a表達(dá)水平低于癌旁正常組織。Kumarswamy等[16]檢測64例非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤組織及正常組織的miRNA-30a表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)與正常組織相比，81%的患者腫瘤組織中miRNA-30a的表達(dá)水平顯著下降，并且在多種非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中也發(fā)現(xiàn)相似的現(xiàn)象。

3 miRNA-30a在肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用

miRNA-30a在肺癌細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移、侵襲中發(fā)揮著重要的作用。Patnaik等[17]在過表達(dá)miRNA-30a的肺正常細(xì)胞系BEAS-2B中，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的表型沒有改變。Yuan等[18]發(fā)現(xiàn)，在過表達(dá)miRNA-30a的肺癌A549細(xì)胞中，無眼基因2蛋白的表達(dá)及肺癌A549細(xì)胞的遷移與侵襲均受到抑制。此外，miRNA-30a能夠直接作用于Myb相關(guān)蛋白B，miRNA-30a低表達(dá)可以促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖，而其高表達(dá)能夠誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞的凋亡，阻滯細(xì)胞周期[19]。miRNA-30a能夠靶向調(diào)節(jié)叉頭蛋白L2，上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤2相關(guān)蛋白(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)A1、早期應(yīng)答基因3和細(xì)胞周期蛋白D2蛋白的表達(dá)[20]。CD73/NT5E是miRNA-30a的靶基因，在非小細(xì)胞肺癌的病理進(jìn)展過程中扮演著重要的角色[21]。miRNA-30a還能靶向作用于胰島素樣生長因子1受體，調(diào)節(jié)絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶B信號途徑，抑制非小細(xì)胞肺癌的進(jìn)程[22]；同時還能調(diào)控沉默信息調(diào)節(jié)因子，抑制肺癌細(xì)胞的侵襲，影響肺癌的進(jìn)展[23]。由此可見，miRNA-30a可通過作用于不同的靶基因，影響肺癌細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移、侵襲，從而參與肺癌的發(fā)生發(fā)展。

另外，在特定的調(diào)控作用下，上皮細(xì)胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型的細(xì)胞，該生物學(xué)過程被稱為上皮細(xì)胞的間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中，miRNA-30a與鋅指結(jié)合蛋白Snail1的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，且能夠直接抑制Snail1的表達(dá)。miRNA-30a表達(dá)下調(diào)時Snail1蛋白表達(dá)升高，上皮鈣黏附蛋白的表達(dá)被抑制，從而促進(jìn)上皮細(xì)胞間質(zhì)化[16]。競爭性內(nèi)源RNA(ceRNA)AGE-1能夠調(diào)節(jié)miRNA-30a活性，誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌上皮細(xì)胞的間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[24]。因此，miRNA-30a還通過參與上皮細(xì)胞的間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程影響肺癌的發(fā)展。

4 miRNA-30a在肺癌診斷、治療中的作用

研究顯示肺鱗癌患者血清miRNA-30a表達(dá)水平下降，血清miRNA-30a有可能成為診斷肺癌的指標(biāo)之一[14]。而miRNA-30a的表達(dá)水平越低，肺癌患者的預(yù)后越差[25]。Tan等[15]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測miRNA-210、miRNA-182、 miRNA-486、 miRNA-30a和miRNA-140可以鑒別非小細(xì)胞肺鱗癌組織和正常肺組織。有學(xué)者提出，miRNA-30a聯(lián)合miRNA-210或可作為診斷非小細(xì)胞肺癌的生物標(biāo)記物[26]。

miRNA-30a過表達(dá)可能通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇-3激酶/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶B信號途徑，降低非小細(xì)胞肺癌對表皮生長因子受體抑制劑的耐藥性[18]。在非小細(xì)胞肺癌治療過程中，靶向作用于Bcl-2后，miRNA-30a可以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對紫杉醇的敏感性[27]。miRNA-30a低表達(dá)能夠促進(jìn)自噬相關(guān)基因Beclin-1的表達(dá)，促進(jìn)化療耐受[28]。此外，miRNA-30a在毛細(xì)血管擴(kuò)張基因突變相關(guān)效應(yīng)因子的磷酸化過程中，能夠靶向作用于激活轉(zhuǎn)錄因子1，從而增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌患者的放療敏感性[29]。

5 小 結(jié)

miRNA-30a是肺癌的一個重要抑癌基因，其在肺癌中的相關(guān)作用機(jī)制尚未完全闡明，而調(diào)控miRNA-30a的具體機(jī)制也還需要不斷研究。隨著研究的深入，miRNA-30a的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)將逐步清晰，其在肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制將逐步會被闡明，從而可為肺癌的診斷和治療提供新的靶點(diǎn)。