重組人表皮生長因子滴眼液聯合卡波姆眼用凝膠對白內障超聲乳化吸除術后干眼癥患者炎癥及氧化應激水平的影響

李俊杰 謝 擎 孫志敏

(江蘇省南通市第一人民醫院眼科，南通市 226001，電子郵箱：g8990jj@163.com)

白內障超聲乳化術易損傷淚膜的穩定性和眼表結構，導致患者產生眼干澀、眼紅、異物感、視力模糊等癥狀，是臨床干眼癥發生的誘因之一[1]。臨床上常采用人工淚液療法治療干眼癥，可暫時性緩解干眼癥狀，但仍有部分白內障超聲乳化術后患者干眼癥狀長期得不到有效的緩解[2-3]。重組人表皮生長因子(recombinant human epidermal growth factor，rhEGF)具有刺激淚腺細胞增殖、淚液分泌以及角膜上皮細胞再生的作用，可有效地縮短受損角膜的愈合時間[4]。有研究發現，卡波姆眼用凝膠聯合rhEGF可促進糖尿病性白內障患者術后干眼癥狀好轉和淚膜穩定性恢復[5]。白內障超聲乳化吸除術后干眼癥的發病較為復雜，炎癥反應、氧化損傷是其重要發病機制[6-7]。本研究探討rhEGF聯合卡波姆眼用凝膠治療白內障超聲乳化吸除術后干眼癥的效果及其對淚液中炎癥和氧化應激水平的調節作用，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年2月至2018年8月我院眼科收治的104例(104眼)白內障超聲乳化吸除術后干眼癥患者為研究對象。所有患者均符合《眼科學》[8]中干眼癥的診斷標準，即患者眼部表現干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、視力波動等癥狀，基礎淚液分泌試驗Ⅰ(schirmerⅠ test，SIT)(無表面麻醉)≤5 mm/5 min或淚膜破裂時間(break up time，BUT)≤5 s。納入標準：(1)符合白內障超聲乳化吸除術后干眼癥診斷標準；(2)年齡18～65歲；(3)無藥物依賴以及精神病史；(4)首次行白內障手術，且術后首次給予干眼癥治療；(5)患者及家屬對本研究知情且簽署知情同意書。排除標準：(1)既往眼部手術者；(2)肝腎功能嚴重異常，以及心腦血管、血液系統等功能嚴重障礙；(3)術后角膜功能嚴重失代償者；(4)伴先天性無淚癥、青光眼等眼部疾病者；(5)伴干燥綜合征、糖尿病等可引起干眼癥疾病者；(6)伴瞼板腺功能障礙、倒睫等其他眼部疾病者。按隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，每組52例(52眼)。對照組中男性30例(30眼)，女性22例(22眼)；年齡49～62(57.11±6.41)歲；病程11個月至4年，平均(2.15±0.29)年；干眼嚴重程度[9]：輕度20例，中度31例，重度1例。觀察組中男性28例(28眼)，女性24例(24眼)；年齡50～63(57.04±7.26)歲；病程10個月至4.5年，平均(2.21±0.33)年；嚴重程度：輕度18例，中度33例，重度1例。兩組患者的性別、年齡、病程及干眼癥嚴重程度差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準通過。

1.2 治療方法 對照組：給予玻璃酸鈉滴眼液(哈藥集團制藥總廠，批準文號：H20063950)滴眼治療，1滴/次，5～6次/d，根據癥狀適當增減。觀察組：采用rhEGF滴眼液(桂林華諾威基因藥業有限公司，批準文號：s20020016，規格4 mL)直接滴入眼結膜囊內治療，1～2滴/次，4次/d；卡波姆眼用凝膠(Dr. Gerhard Mann,Chem.-Pharm.Fabrik GmbH公司，批準文號：H20060023)，1滴/次，4次/d。兩組患者療程均為4周。

1.3 觀察指標 兩組患者均在治療前及治療后4周進行相關指標檢測、療效評定。(1)BUT： 將1滴熒光素溶液滴入結膜囊，患者瞬目3～4次，使熒光素鈉溶液均勻分布在眼表。BUT為患者在裂隙燈下最后1次睜眼后至角膜出現第1個BUT，重復檢查3次取平均值。(2)角膜熒光素染色(corneal fluorescein staining，CFS)：將1滴熒光素鈉溶液滴入結膜囊，患者眨眼數次，運用鈷藍光線檢查角膜4個象限染色情況，采用4級評分：無著色(0分)、散在點狀著色(1分)、彌漫點狀著色(2分)、片狀著色(3分)，4個象限總分12分。(3)SIT：沿濾紙條首端折線處反折5 mm，置于下眼瞼結膜囊內中外1/3處，另一端自然下垂，患者閉合雙眼約5 min，取出濾紙，記錄淚液浸濕濾紙的長度。(4)淚液白細胞介素(interleukin，IL)-1β和IL-8水平：向結膜囊內滴注100 μL無菌生理鹽水，患者轉動眼球使淚液與生理鹽水充分混合，輕置毛細玻管在穹窿結膜與球結膜連接處，微壓，吸取淚液，保存于-70℃冰箱中待檢，采取酶聯免疫吸附法檢測IL-1β和IL-8水平，IL-1β試劑盒由上海傳秋生物科技有限公司提供(批號：HH-02-1)，IL-8試劑盒由北京孚博生物科技有限公司提供(批號：GTX37123)。(5)淚液氧化應激水平：淚液收集方法同上，采用酶聯免疫吸附法測定丙二醛、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、脂質過氧化物(lipid peroxides，LPO)水平，丙二醛試劑盒由上海古朵生物科技有限公司提供(批號：GD-NB6214)，SOD試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供(批號：JK-a-5232)，LPO試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供(批號：JK-a-6198)。

1.4 療效評價[10]治療4周后對兩組患者進行療效評定。臨床治愈：干眼癥癥狀消失，SIT>10 mm/5 min，CFS評分0分。顯效：干眼癥癥狀顯著減輕，SIT 5～10 mm，CFS評分1～4分。有效：干眼癥癥狀有所好轉，SIT<5 mm/5 min，CFS評分5～8分。無效：干眼癥癥狀無改善，SIT<5 mm/5 min，CFS評分9～12分?？傆行?%)=(臨床治愈+顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.5 統計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗或t′檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以例數或百分率表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者的SIT、CFS評分、BUT比較 治療前，兩組患者的BUT、SIT、CFS評分差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療4周后，兩組患者的BUT、SIT升高，CFS評分降低，且觀察組患者的BUT、SIT高于對照組，CFS評分低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的SIT、CFS評分、BUT比較(x±s)

組別眼數CFS評分(分)治療前治療后t值P值對照組5210.12±1.234.88±0.5528.044<0.001觀察組5210.17±1.403.06±0.3635.468<0.001 t(t′)值0.193-19.966P值 0.847<0.001

2.2 兩組患者的治療總有效率比較 治療后4周，觀察組患者治療總有效率為94.23%，高于對照組的78.85%(χ2=4.044，P=0.044)，見表2。

表2 兩組的臨床療效[ n(%)]

2.3 兩組患者淚液IL-1β和IL-8水平比較 治療前，兩組淚液中的IL-1β和IL-8水平差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療4周后，兩組患者淚液中的IL-1β和IL-8水平降低，且觀察組患者均低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組淚液IL-1β和IL-8水平比較(x±s，ng/L)

2.4 兩組患者淚液氧化應激水平比較 治療前，兩組淚液中丙二醇、LPO、SOD水平差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療4周后，兩組患者淚液中丙二醇、LPO水平降低，SOD水平升高，且觀察組患者淚液中丙二醇、LPO水平均低于對照組，SOD水平高于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組淚液氧化應激水平比較(x±s)

續表4

3 討 論

據報道，白內障超聲乳化術后患者的干眼癥發病率高達80%，典型特征為眼干、眼澀、視疲勞、異物感、畏光流淚等[11]。研究表明，白內障超聲乳化術引起干眼癥的可能因素較為復雜，如術前麻醉、術中角膜的器械性或物理性損傷和皮質激素對角膜上皮的藥物毒性損傷、角膜暴露時間過長、手術操作導致三叉神經的眶上分支被切斷從而降低角膜反射，繼發性引起淚液分泌降低[12]。人工淚液通過產生黏液性吸水性溶液覆蓋于眼表，延長BUT，使眼球得到滋潤，有效地緩解眼部干澀、異物感以及疲勞等癥狀[13]。

卡波姆眼用凝膠主要成分包括卡波姆、中鏈三酰甘油等，具有模擬人體生理淚液的功能，其通過促進凝膠中水分均衡釋放，并迅速彌散于整個眼球表面，達到維持淚液分泌的效果[6]。表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)是維持角膜上皮完整性的重要因子，在人體的淚液、房水中大量分布，其可與EGF受體特異性結合，從而使眼結膜、角膜上皮細胞增殖、分裂[14]。干眼癥患者淚液中的EGF水平及對上皮細胞的修復作用降低，不利于角膜創面的愈合[15]。rhEGF滴眼液是一種外源性EGF，由53個氨基酸組成，可促進外源性ECF與內源性ECF相結合，刺激淚腺細胞增殖，增加淚液分泌；rhECF 中富含甘油和甘露醇，對眼球具有滋潤保濕作用，可增加淚膜的穩定性；rhEGF還可促進角膜上皮細胞再生，縮短受損角膜愈合時間，加快創傷修復[16-17]。本研究結果顯示，治療后4周，觀察組患者總有效率高于對照組(P<0.05)，兩組患者的BUT、SIT升高，CFS評分降低，且觀察組患者的BUT、SIT高于對照組，CFS評分低于對照組(均P<0.05)，說明rhEGF滴眼液聯合卡波姆眼用凝膠治療白內障超聲乳化吸除術后干眼癥的效果顯著。

白內障超聲乳化吸除術后干眼癥與眼表炎癥密切相關，干眼會誘發眼表炎癥，而眼表炎癥也可加重干眼癥狀[6]。白內障超聲乳化術后眼部炎癥因子(花生四烯酸)釋放增多，眼局部血管的通透性增高，導致炎癥反應；眼表炎癥因子增多也可增加淚膜的滲透性，使眼內促分裂原活化蛋白激酶釋放異常增加，又繼發性引起炎癥因子、趨化因子分泌增加，導致眼局部出現眼干澀、眼癢、視物模糊等癥狀[18]。IL-1β作為一種促炎因子，能減少去甲腎上腺素、乙酰膽堿等神經遞質釋放，使受神經調控的淚液分泌受阻，從而減少分泌；IL-1β也能刺激單核細胞和巨噬細胞產生IL-8，后者介導中性粒細胞的趨化作用并釋放炎性介質，加重眼局部炎癥反應[6,19]。本研究結果顯示，治療后4周，兩組患者淚液IL-1β和IL-8水平均降低，且觀察組患者均低于對照組(均P<0.05)，提示rhEGF聯合卡波姆眼用凝膠可有效地抑制白內障超聲乳化吸除術后干眼癥患者的眼局部炎癥反應。

氧化應激反應是干眼癥的重要發病機制[20]。干眼癥患者體內活性氧類含量明顯升高，可誘發脂質過氧化反應，產生大量過氧化物酶，進一步產生氧自由基，損傷眼表組織，此外，氧化損傷能夠激發炎癥反應，導致干眼的發生[20]。丙二醇、LPO、SOD是人體內最重要的氧化應激指標，可反映干眼癥患者眼局部的氧化應激狀態[21]。本研究結果顯示，治療4周后，兩組患者淚液中丙二醇、LPO水平降低，SOD水平升高，且觀察組患者淚液中丙二醇、LPO水平均低于對照組，SOD水平高于對照組(均P<0.05)，表明rhEGF滴眼液聯合卡波姆眼用凝膠可有效地改善白內障超聲乳化吸除術后干眼癥患者的氧化應激水平。

綜上所述，rhEGF聯合卡波姆眼用凝膠治療白內障超聲乳化吸除術后干眼癥療效明顯，可有效地提高患者的淚膜穩定性，降低機體炎性因子水平，改善氧化應激狀態，值得臨床推廣。