聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子聯合生血寶合劑預防惡性腫瘤化療后骨髓抑制的臨床觀察▲

蔡智慧 田肖芳 李 蕾 許慧平 安曉娟 張 靜

(內蒙古自治區人民醫院腫瘤內科,呼和浩特市 010010,電子郵箱：czh444czh@126.com)

惡性腫瘤是危害人類健康最主要的疾病之一。除手術、放療外,化療是惡性腫瘤的常用治療手段,但是化療常會引起骨髓抑制,尤其是Ⅳ度骨髓抑制，其易合并感染,影響患者的正常治療劑量及治療周期,嚴重威脅患者的生命安全。聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子(pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,PEG-rhG-CSF)是一種長效的重組人粒細胞集落刺激因子(recombinant human graulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF),而中藥生血寶合劑具有益氣生血、滋補肝腎的功效,臨床用以增強機體的免疫力,減輕化療的毒性反應。本研究探討PEG-rhG-CSF與生血寶合劑聯合用藥預防化療后骨髓抑制的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2018年9月我院收治的61例化療后出現過Ⅳ度骨髓抑制的惡性腫瘤患者為研究對象。納入標準：(1)經病理組織學和細胞學確診的惡性腫瘤患者且已接受化療并出現過Ⅳ度骨髓抑制；(2)美國東部腫瘤合作組評分<2分；(3)年齡18～70歲；(4) 前一次化療周期出現Ⅳ度骨髓抑制、血常規異常,本次化療前骨髓功能、血常規正常的患者,且心、肝、腎功能無明顯異常；(5)預計生存期3個月以上。排除標準：(1)美國東部腫瘤合作組評分≥2分；(2)未控制的感染、骨髓轉移、接受過造血干細胞移植或器官移植者；(3)對本研究所用藥物過敏者；(4)患有精神或神經系統疾病,不能配合本研究者。根據隨機數字表將患者分為觀察組31例與對照組30例。觀察組中男性16例、女性15例,年齡(57.1±11.8)歲,腫瘤構成：乳腺癌13例,子宮內膜癌6例,卵巢癌5例,宮頸癌3例,食管癌4例；對照組中男性11例、女性19例,年齡(53.4±12.5)歲,腫瘤構成：乳腺癌11例,子宮內膜癌4例,卵巢癌6例,宮頸癌5例,食管癌4例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤構成比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。所有患者均自愿參與本研究,簽署知情同意書。本研究經過倫理委員會審查。

1.2 治療方法 根據患者的不同病種,相應采用常用的化療方案,分別為表柔比星/環磷酰胺方案、紫杉醇/卡鉑方案、紫杉醇/表柔比星和依托泊苷/卡鉑或順鉑方案。觀察組患者在本次化療周期結束后48 h給予PEG-rhG-CSF(齊魯制藥公司,國藥準字：S20150013)100 μg/kg皮下注射一次,同時口服生血寶合劑(清華德人西安幸福制藥有限公司,國藥準字：Z20050770)15 mL/次,3次/d,連續服用14 d。對照組患者在本次化療周期后48 h給予PEG-rhG-CSF 100 μg/ kg皮下注射一次。

1.3 觀察指標 (1)記錄兩組化療周期后第1、3、5、7、10、14天白細胞及中性粒細胞絕對值的變化。(2)觀察兩組化療周期后第1、3、5、7、10、14天骨髓抑制情況：按世界衛生組織關于骨髓抑制分級標準,分為Ⅰ度：白細胞(3.0～3.9)×109/L,中性粒細胞(1.5～1.9)×109/L；Ⅱ度：白細胞(2.0～2.9)×109/L,中性粒細胞(1.0～1.4)×109/L；Ⅲ度：白細胞(1.0～1.9)×109/L,中性粒細胞(0.5～0.9)×109/L；Ⅳ度,白細胞<1.0×109/L,中性粒細胞<0.5×109/L。(3)觀察兩組患者用藥不良反應發生情況。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以(x±s)表示,比較采用t檢驗，重復測量資料采用重復測量方差分析；計數資料以例數或百分比表示,比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療后白細胞、中性粒細胞絕對值比較 治療后，兩組的白細胞、中性粒細胞絕對值比較,差異有統計學意義(F組間=15.496、15.881,P組間=0.189、0.509)；兩組的白細胞、中性粒細胞絕對值無隨時間變化的趨勢(F時間=0.278,P時間=0.731；F時間=0.098,P時間=0.880),分組與時間均無交互效應(F交互= 0.161,P交互=0.976；F交互= 0.098,P交互=0.889)。見表1。

表1 兩組患者治療后白細胞、中性粒細胞比較(x±s,×109/L)

組別n第7天白細胞中性粒細胞第10天白細胞中性粒細胞第14天白細胞中性粒細胞觀察組 315.65±3.303.48±3.015.67±2.583.43±2.207.53±2.725.09±2.42對照組 305.42±3.403.31±3.065.56±2.653.30±2.246.4±2.634.90±2.34

2.2 兩組患者治療后骨髓抑制比較 觀察組骨髓抑制發生率為48.39%(15/31)，低于對照組的80.00%(24/34)，差異有統計學意義(χ2=6.608，P<0.001)。見表2。

表2 兩組治療后骨髓抑制比較(n)

2.3 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組骨痛、注射部位疼痛、乏力發生率比較差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組不良反應發生情況比較[ n(%)]

3 討 論

化療后骨髓抑制是一種常見的化療不良反應,部分患者因骨髓抑制無法繼續化療或放棄化療。化療后骨髓抑制最嚴重的表現是中性粒細胞減少,感染為中性粒細胞減少的主要并發癥[1]。rhG-CSF是防治中性粒細胞減少的有效藥物之一,可選擇性作用于粒系造血干細胞,促進其增殖、分化,加速中性粒細胞的成熟,促進成熟中性粒細胞從骨髓向外周血釋放,增加外周血中性粒細胞的數量,提高機體抵抗力,減少感染性發熱的發生[2]。但rhG-CSF在體內半衰期短,易被酶水解和腎臟清除,需要多次重復注射,給患者帶來不便和痛苦。PEG是一類無毒的水溶性中性多聚體,具有良好的生物相容性,其與 rhG-CSF結合后,藥動學和藥效學性質得到改善,血漿濃度更穩定,且由于分子量大,藥物的生物穩定性增強,不易被酶解,使其半衰期延長,可達 46～62 h[3]，一個化療周期只需給藥一次。PEG-rhG-CSF主要通過中性粒細胞胞吞作用清除,在每次化療后用藥有助于骨髓的重建[4-6]。本研究結果顯示，治療后兩組白細胞、中性粒細胞絕對值差異無統計學意義(P>0.05),可能與本研例數較少,觀察時間短有關。

由于聚乙二醇化的結構,PEG-rhG-CSF具有較小的清除率,延長血漿半衰期和生物活性,在更長的時間內增加中性粒細胞計數[3,7]。生血寶合劑由黃芪、墨旱蓮、女貞子、何首烏、桑葚等組成，具有養精生血、提高脾腎功能的作用，研究發現，生血寶合劑可提高腫瘤化療后患者的白細胞及血紅蛋白水平，增加紅細胞數量，增強患者免疫力及造血功能[8-9]。本研究結果顯示，觀察組骨髓抑制發生率低于對照組(P<0.05)，說明PEG-rhG-CSF聯合生血寶合劑可有效降低惡性腫瘤化療后患者的骨髓抑制發生率。

本研究結果顯示,兩組骨痛、注射部位疼痛、乏力發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05),提示PEG-rhG-CSF聯合生血寶合劑與單用PEG-rhG-CSF的并發癥發生率相似，安全性較高。

綜上所述,在使用PEG-rhG-CSF的同時配合口服生血寶合劑,可降低惡性腫瘤化療后骨髓抑制的發生率，且安全性較高。但后續的化療周期骨髓抑制的動態變化仍需密切關注,而且需要提取大量臨床數據分析不同時段及使用不同劑量PEG-rhG-CSF后白細胞及中性粒細胞的變化情況，以指導臨床實踐,為提出更個體化、精準化的生白治療方案提供依據。