重組人白細胞介素2聯合貞芪扶正膠囊和保婦康栓治療宮頸上皮內瘤樣病變Ⅰ級合并高危型人乳頭瘤病毒感染的臨床觀察▲

蔡 昱 翟建軍 馮碧波

(首都醫科大學附屬北京同仁醫院婦產科，北京市 100176，電子郵箱：Caiyu892002@sina.com )

宮頸上皮內瘤樣病變(cervical intraethelial neoplasia,CIN)是宮頸癌前病變，由人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染所引起。目前CIN臨床上主要行宮頸電切及激光等治療，術后創面脫痂、出血、感染、宮頸機能不全等均會影響患者的生育，且治療后仍有可能持續或重復感染HPV，存在復發的可能。如何安全、有效、可重復的治療HPV感染陽性的CIN患者，是臨床關注的問題之一[1]。腫瘤的發生發展、治療效果和預后在一定程度上與機體的免疫狀態有關，提高機體的免疫機能對腫瘤的發生發展有抑制作用。白細胞介素2是趨化因子家族的一種細胞因子，目前用于腫瘤，尤其是胃腸腫瘤、肺癌以及癌性胸、腹腔積液的治療[2-4]，其還能促進淋巴細胞生長、增殖、分化，對機體的免疫應答和抗病毒感染等有重要作用。貞芪扶正膠囊主要成分為黃芪、女貞子，具有補氣養陰補腎作用，主要用于久病虛損，氣陰不足，配合手術、放射線、化學治療，常用于提高腫瘤患者免疫力的輔助治療[5]。本研究探討重組人白細胞介素2(recombinant human intereukin 2,rhIL-2)聯合貞芪扶正膠囊和保婦康栓治療CIN Ⅰ 級合并高危型HPV感染患者的療效，現報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2017年12月在我院診治的759例CIN Ⅰ級合并高危型HPV感染的患者作為研究對象，年齡(36.0±11.9)歲。納入標準：(1)陰道鏡下活檢為CIN Ⅰ級合并高危型HPV感染；(2)均為初診、初發患者，診斷后未接受過治療。排除標準：(1)有滴蟲、霉菌、衣原體感染及細菌性陰道病患者；(2)嚴重低血壓、心腎功能不全、高熱、癲癇患者；(3)孕婦、哺乳期的婦女；(4)對生物制劑過敏者；(5)CIN Ⅱ～Ⅲ級患者、宮頸癌患者；(6)不使用避孕工具同房者；(7)不能按時隨訪者，失訪或中途改變其他方案治療者。按隨機數字表法將患者分為對照組375例與觀察組384例，兩組患者的年齡、宮頸超薄細胞學篩查等一般資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組的年齡及宮頸超薄細胞學篩查陽性率比較

1.2 方法

1.2.1 高危型HPV檢測：采用熒光聚合酶鏈式反應法檢測宮頸組織21種人乳頭瘤病毒亞型，人乳頭瘤病毒核酸分型檢測試劑盒購自江蘇碩世生物科技有限公司(批號：20141203)。HPV定量>100 pg/mL為陽性。

1.2.2 陰道鏡檢查及宮頸活檢：陰道鏡檢查前行血常規、白帶化驗檢查，且術前24 h禁性生活、陰道檢查及陰道上藥。陰道鏡下見異常圖像者，在該部位取活檢；未見異常圖像者，則在3、6、9、12點方向取活檢；如果陰道鏡不滿意者另刮取宮頸管內組織送活檢。

1.2.3 藥物治療：對照組患者采用貞芪扶正(甘肅蘭藥藥業有限公司，國藥準字：Z62020987)口服以及保婦康栓(海南碧凱藥業有限公司，國藥準字：Z46020058)陰道上藥治療。貞芪扶正膠囊口服6粒/次， 2次/d，療程為3個月；保婦康栓每晚陰道上藥，1枚/次，連用8 d。觀察組患者在對照組的基礎上加用注射用rhIL-2(北京四環生物制藥有限公司，國藥準字：S10970015)治療：100萬單位注射用rhIL-2+ 2 mL滅菌注射用水，皮下注射，1次/d，2周為1個療程，間隔半月后行下一個療程，共3療程。

1.3 觀察指標 (1)治療4個月后復查HPV定量，根據HPV檢測結果對兩組患者的療效進行評價。治愈：HPV轉為陰性；有效：HPV定量檢測值下降2/3；無效：HPV定量檢測值無變化或增高。總有效率=(治愈+有效)例數/總例數×100%；宮頸 HPV轉陰率=治愈例數/總例數×100%。(2)治療4個月后復查陰道鏡及宮頸活檢，評價兩組患者宮頸病變治愈率。治愈標準：宮頸活檢病理結果為炎癥，宮頸超薄細胞學篩查為炎癥或正常，HPV達到治愈或有效。

1.4 統計學分析 采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計量資料以(x±s)表示，比較采用t檢驗；計數資料以例數和百分比表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者宮頸 HPV轉陰率及HPV治療總有效率比較 治療4個月后，對照組宮頸 HPV轉陰率及總有效率分別為62.13%(233/375)、71.20%(267/375)，觀察組宮頸 HPV轉陰率及總有效率分別為77.60%(298/384)、90.10%(346/384)；觀察組宮頸 HPV轉陰率及總有效率均高于對照組(χ2=21.607，P<0.001；χ2=43.642，P<0.001)。

2.2 兩組患者宮頸病變治愈率比較 治療4個月后，觀察組宮頸病變治愈率為85.94%(330/384)，高于對照組的69.60%(261/375)(χ2=29.381,P<0.001)。

3 討 論

HPV持續感染與宮頸癌前病變密切相關，是宮頸癌發生過程中的必要條件。HPV感染導致一系列分子生物學變化，從而影響細胞周期的調控，導致細胞異常增生，DNA修復機制被破壞，損傷的DNA在感染細胞內異常聚集，最后逐漸引起癌變[6]。CIN病理學診斷分3級,其中70%～80%CIN Ⅱ～Ⅲ級可發展為原位癌，故對所有的CIN Ⅱ～Ⅲ級均應給予積極治療[7]。近年來有研究發現，合并HPV感染的CIN Ⅰ級患者發展為Ⅱ～Ⅲ級的概率明顯高于不伴有HPV感染者[8-9]。因此,中國宮頸病變和陰道鏡協作組指南中提出CIN Ⅰ級合并HPV感染患者需進行物理治療[10]。但是對于年輕和尚未生育的患者，物理治療后仍不排除病灶殘留或復發需再次手術的可能,且物理治療后由于宮頸瘢痕不利于宮口擴張，增加剖宮產概率。因此，尋找一種安全、有效的保守治療方法，對于治療CIN Ⅰ級合并HPV感染患者具有重要意義。本研究應用rhIL-2聯合貞芪扶正膠囊和保婦康栓治療CIN Ⅰ級合并高危型HPV感染患者，結果顯示，治療4個月后，觀察組宮頸 HPV轉陰率、治療總有效率及宮頸病變治愈率均高于對照組(均P<0.05)，說明rhIL -2聯合貞芪扶正膠囊和保婦康栓治療CIN Ⅰ級合并高危型HPV感染患者的臨床效果優于僅使用貞芪扶正膠囊和保婦康栓治療者，其原因可能為：(1)rhIL-2是一種淋巴因子，能誘導細胞毒性T細胞、自然殺傷細胞和淋巴因子激活的殺傷細胞增值，使其殺傷活性增強，進而清除體內的腫瘤細胞，還可以增加抗體和干擾素的分泌，有抗腫瘤、抗病毒感染、抗細菌感染，以及提高免疫力等作用；(2)rhIL-2是機體免疫應答的核心物質，是一種免疫調節劑[3-4]。雖然本研究中觀察組的治療總有效率略低于本課題組之前研究的rhIL-2與宮頸環形電切術治療CIN Ⅰ級合并HPV感染患者的治療總有效率[11]，但是rhIL -2聯合貞芪扶正膠囊和保婦康栓治療避免了宮頸環形電切術的創傷性損傷，以及術后由于宮頸機能不全引發的流產早產，或由于宮頸瘢痕形成導致分娩困難而增加剖宮產機會。

綜上所述，rhIL-2聯合貞芪扶正膠囊和保婦康栓治療CIN Ⅰ 級合并高危型HPV感染患者療效確切，值得臨床推廣，但其遠期療效和不良反應仍有待進一步研究。