泊沙康唑預防性抗真菌治療在重型地中海貧血兒童干細胞移植中的應用

陸婧媛， 洪秀理， 陳亞玫， 莊燕紅， 胡嘉升， 顏秀珍， 鹿全意

侵襲性真菌病（IFD）是異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）后常見的并發癥，報道顯示造血干細胞移植后確診和臨床診斷IFD的發生率為7.7%，擬診IFD的發生率為19%[1]，其中人類白細胞抗原（HLA）全相合親緣供體（MSD）、HLA相合非親緣供體（MUD）和親緣半相合（Haplo-HSCT）移植組的IFD累積發生率分別為4.3%、12.8%和13.2%[2]。預防性抗真菌治療在造血干細胞移植后的粒細胞缺乏（粒缺）期不可或缺。泊沙康唑在成人造血干細胞移植中預防真菌的作用已得到廣泛認可[3]，在兒童造血干細胞移植中的應用尚不廣泛，目前已有報道證實泊沙康唑在兒童造血干細胞移植后應用安全、有效，不良反應輕微[4]。地中海貧血患兒由于合并鐵過載造成心臟、肝臟的儲備功能差，預處理化療過程中免疫抑制強，移植相關并發癥發生率高，需要安全、高效的真菌感染預防措施。本研究總結38例接受干細胞移植的地中海貧血患兒采用泊沙康唑預防性移植后抗真菌治療的經驗，報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2017年2月－2019年7月在廈門大學附屬中山醫院血液科進行造血干細胞移植及泊沙康唑預防性抗真菌治療的38例重型地中海貧血患兒的臨床資料。其中男性患兒23例（60.5%），女性患兒15例（39.5%），中位年齡4歲（2～13歲），中位體重17.0 kg（12.1～35 .0 kg），中位鐵蛋白水平為3 210.0 μg/L（550.9～8 982.0 μg/L）。根據Pesaro分級，1級患兒5例，2級患兒27例，3級患兒6例。所有患兒在進行移植預處理前肝腎功能均處于正常水平。本研究經過醫院倫理委員會審批，患兒監護人均知情同意并簽署知情同意書。患兒臨床資料見表1。

表1 患者臨床資料Table 1 Clinical characteristics of the pediatric patients receiving oral posaconazole as antifungal prophylaxis

1.2 移植預處理及移植物抗宿主病（GVHD）預防

采用我科常規的預處理方案[5]，根據患者不同情況微調，主要由環磷酰胺、氟達拉濱/克拉屈濱、白消安和抗人胸腺球蛋白（ATG）組成，其中部分患者加用塞替派。GVHD預防方案為環孢素A（CsA）、嗎替麥考酚酯和短程甲氨蝶呤。

1.3 預防性抗真菌治療

采用口服泊沙康唑混懸液（40 mg/mL）預防性抗真菌治療。外周血中性粒細胞＜0.5×109/ L的第1天開始同步口服泊沙康唑每次4 mg/kg，3 次 / d，持續服用至中性粒細胞恢復正常、造血重建完成，最長預防時間為移植后45 d，或發生IFD，或無法耐受的不良反應發生。

1.4 療效及不良反應

發熱定義為腋溫大于37.3 ℃。IFD診斷依據血液病／惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則（第五次修訂版）[1]，可分為確診IFD、臨床診斷IFD、擬診IFD和未確定IFD。不良反應依據常見不良反應事件評分系統（CTCAE 5.0）[6]，記錄不良事件以及丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、肌酐水平。ALT、AST、TBIL、DBIL其中一項指標的最高分級減去初始相應指標等級即為肝功能損害分級。

1.5 CsA濃度監測

移植后0 d開始靜脈注射CsA 3 mg·kg-1·d-1免疫抑制治療，每周復查全血CsA谷濃度1～2次，維持血清濃度100.0～200.0 μg/L。

2 結果

2.1 基本情況

3 8 例接受造血干細胞移植和泊沙康唑預防性抗真菌治療的患兒，干細胞植入成功36例（94.7%），中位粒缺時間為14 d（6～26 d），缺持續＞10 d有30例（78.9%），粒缺持續＞14 d的有15例（39.5%），無用藥期間死亡病例。總生存36例（94.7%），死亡的2例患者發生于移植后84 d和移植后75 d，均死于Ⅳ度腸道GVHD和腸道巨細胞病毒感染，其中1例合并有肺部的重癥細菌感染、無合并真菌感染證據，1例糞便檢出真菌孢子，不排除合并腸道真菌感染。

2.2 真菌感染預防效果

38例患者中35例（92.1%）出現發熱癥狀，均合并有細菌感染。發生臨床診斷IFD 1例，擬診 IFD 1例；IFD總發生率為5.3%（2/38）。臨床診斷的1例IFD為Pesaro 2級患兒，接受MUD造血干細胞移植，術前給予環磷酰胺+克拉屈濱+白消安+ATG方案預處理，粒缺持續12 d，在移植后出現反復發熱、咳嗽，查肺部CT提示高密度影，GM試驗弱陽性，先后應用米卡芬凈、氟康唑、伏立康唑后體溫控制、癥狀好轉，考慮真菌突破性感染。擬診1例IFD為Pesaro1級患兒，接受MSD造血干細胞移植，采用環磷酰胺+氟達拉濱+白消安+ATG方案預處理，粒缺持續14 d，移植后出現發熱，肺部CT提示高密度影，G試驗和GM試驗均陰性，C反應蛋白及降鈣素原等細菌學感染炎癥指標不高，應用多種抗菌藥物治療后體溫控制不佳，應用米卡芬凈后癥狀有所控制，復查肺部CT病灶較前吸收，故考慮為擬診IFD。

2.3 口服泊沙康唑的不良反應

服用泊沙康唑期間，未發生3級以上胃腸道反應（惡心、嘔吐、腹瀉）、皮疹、肌酐升高。3例發生3級ALT升高，其中1例發生3級AST升高，均發生在服用泊沙康唑1周左右，指標達到高峰，2例發生3級ALT升高的患者停用泊沙康唑，停藥率5.3%（2/38），停藥并加強保肝治療后患兒肝功能指標均顯著下降。泊沙康唑預防性治療期間不良反應事件的發生情況見表2。不同Pesaro分級之間肝功能損害的發生率，根據卡方檢驗，P=0.893（P＞0.05），提示不同Pesaro分級之間肝功能損害的發生率差異并無統計學意義，見表3。泊沙康唑應用期間ALT、AST、TBIL、DBIL升高情況見圖1，不同Pesaro分級之間肝功能損害的發生率差異見圖2。

表2 泊沙康唑預防性治療期間不良事件Table 2 Adverse events during antifungal prophylaxis with posaconazole

表3 不同Pesaro 危險分級患者肝功能損害發生率Table 3 Incidence of hepatic impairment in terms of Pesaro risk class [n（%）]

2.4 口服泊沙康唑期間對CsA濃度監測

監測Cs A中位濃度 為2 0 4 . 1 μ g / L（43.0～500.0 μg/L），其中出現CsA濃度大于300.0 μg/L的有12例（31.6%），這12例中僅有1例（8.3%）出現3級肝功能損害，2例（16.7%）出現2級肝功能損害，3例（25.0%）出現1級肝功能損 害。

圖1 泊沙康唑預防性治療期間肝功能不良事件發生情況箱式圖Figure 1 Box plot showing hepatotoxicity in pediatric patients receiving oral posaconazole as antifungal prophylaxis

圖2 不同 Pesaro 危險分級之間肝功能損害的發生情況Figure 2 Overall incidence of hepatic impairment in terms of Pesaro risk class

3 討論

IFD對造血干細胞移植患者的早期生存率有顯著影響，國內多中心研究數據顯示，造血干細胞移植后死亡率為13.4%，死亡患者中18.6%與IFD相關[7]，同時IFD與GVHD的發生相關[8]，影響移植患者的長期生存和生活質量。泊沙康唑作為新一代三唑類抗真菌藥物，主要通過抑制真菌細胞膜上合成麥角固醇的關鍵酶從而發揮抗真菌作用[9]，多個國內外研究證實，泊沙康唑在成人預防性抗真菌治療上優于其他抗真菌藥物[10-11]。在13歲以下兒童中泊沙康唑對IFD同樣具有良好的防治效果[4，12-14]。目前國內外尚無泊沙康唑在地中海貧血患兒中應用情況的相關文獻及數據，多數兒童中用藥經驗均為惡性血液病化療后或移植后、再生障礙性貧血移植后的數據。地中海貧血患兒的免疫缺陷程度低于上述情況，但地中海貧血的干細胞移植預處理方案主要是以氟達拉濱為主的清髓性方案，真菌感染的預防仍然不可忽視。劉四喜等[15]的研究表明，在進行干細胞移植的地中海貧血患兒中，伊曲康唑注射液預防組的早期真菌感染率為10.7%，優于非伊曲康唑注射液預防組的25.0%，因此預防性抗真菌治療對于地中海貧血患兒仍然是必要的。在本研究中可以觀察到，應用泊沙康唑對重型地中海貧血患兒進行預防性抗真菌治療，發生臨床診斷的IFD患兒僅1例，發生擬診IFD的患兒1例，真菌感染的發生率為5.3%，低于目前文獻報道的總體干細胞移植后IFD感染比例，優于伊曲康唑的預防效果，顯示泊沙康唑預防本組兒童造血干細胞移植后真菌感染是有效且必要的。

肝鐵沉積和肝纖維化是影響地中海貧血患兒預后的重要因素[16-17]，預防性使用泊沙康唑對兒童患者肝功能的影響并無報道數據。本研究發現，在不同Pesaro危險分級的患兒中肝功能損害事件的發生率并無統計學差異，3級肝功能損害事件的患兒在停用泊沙康唑及加強保肝治療后相關指標快速恢復，提示泊沙康唑在地中海貧血患兒中應用是安全的。上述發生肝功能損害的患兒相關指標升高的峰值多數出現在泊沙康唑應用后1周左右，這與泊沙康唑的藥動學相關，泊沙康唑在服藥后7～10 d達到血藥濃度穩態，出現肝功能不全的患者泊沙康唑的平均清除率降低，半衰期顯著延長[18]，因此在用藥后7～10 d應密切監測患者的肝功能指標。

三唑類抗真菌藥物均通過CYP450酶代謝，對于患者體內CsA血藥濃度有顯著影響。文獻研究表明聯合泊沙康唑治療1周后，CsA濃度為初始濃度的1.3倍，他克莫司則為初始濃度的3.29倍[19]。本研究結果表明，口服泊沙康唑治療期間，多數患者CsA濃度穩定，谷濃度處于安全范圍內，有12例（31.6%）患者出現短期CsA谷濃度＞300 μg/L，其中1例出現3級肝功能損害，2例出現2級肝功能損害，3例出現1級肝功能損害，經過CsA減量及保肝治療后肝功能好轉。因此認為泊沙康唑聯合CsA應用是安全的，但在用藥期間應密切監測CsA濃度和肝功能指標，可在目標劑量的基礎上減少1/4的初始應用劑 量。

綜上所述，泊沙康唑預防性抗真菌治療在接受造血干細胞移植的本組重型地中海貧血患兒中的應用安全而有效，同時泊沙康唑混懸液為水劑，兒童服藥依從性高，且兒童用量少，費用低，經濟效益高。在以后的治療中可以通過監測泊沙康唑的血藥濃度評估不良反應的發生情 況。