清肺益氣湯聯合GP方案治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察

陳鑫 駱洪雁 高晶 姜曉文 齊超 張永娟 劉東海

近年來，肺癌的發病率和死亡率逐年上升，癌癥發病率在中國城市人口中居第一位[1]。根據肺癌的病理特征，分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)。 其中，NSCLC約占所有肺癌的80%，約70%的NSCLC患者處于晚期診斷階段，進行根治性手術的機會基本喪失，并且5年生存率非常低，主要采用保守化療以緩解疾病并延長生存時間[1]。然而，長期的臨床實踐發現化學療法過程中存在耐藥性和對生活質量的影響。近年來，中醫藥在肺癌綜合治療方面取得了很大進展，特別是對于一些晚期肺癌患者。加強中藥干預與放、化療相結合，可明顯改善患者的臨床癥狀和生活質量，并顯示出“帶瘤生存”的療效特點[2]。因此，積極探索中藥在改善晚期NSCLC患者臨床癥狀，減輕放、化療毒副反應，提高治療耐受性等方面的作用機制，對穩定病情、延長生命周期、提高生活質量、提高生存率等方面具有重要的臨床意義[3]。中藥在非小細胞肺癌的臨床治療中取得了較好的療效，有減少不良反應，提高生活質量、延長生存時間的優勢[4]。此外，最新研究還證實清肺益氣方可有效促進肺癌細胞的凋亡，抑制腫瘤的生長[5]。我們以清肺益氣湯聯合GP方案治療晚期NSCLC患者，觀察患者臨床癥狀、免疫功能、生活質量評分、毒副反應等指標的變化，研究清肺益氣湯藥聯合GP方案在提高晚期NSCLC患者生活質量、改善機體免疫功能、減輕化療藥物毒副反應、改善預后等方面的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2013年3月至2019年4月收治的晚期NSCLC患者56例，隨機分為觀察組和對照組，每組28例。觀察組：男19例，女9例;年齡53～70歲，平均年齡(59.8±5.6)歲；病理情況：腺癌9例，鱗狀細胞癌14例，腺鱗癌3例，大細胞癌2例。臨床TNM分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期13 例。對照組：男16例，女12例；年齡55～70歲，平均年齡(60.3±5.4)歲；病理情況：腺癌7例，鱗狀細胞癌12例，腺癌6例，大細胞癌3例。臨床TNM分期：Ⅲ期17例，Ⅳ期11例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究獲醫院醫學倫理委員會的批準，并獲得患者或家屬的知情同意，簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①符合《中國常見惡性腫瘤診治規范》診斷標準；②符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]診斷標準；③經病理組織學或細胞學確診為NSCLC，國際分期(TNM)標準屬Ⅲ、Ⅳ期者；④病變組織大小及位置可準確測量；⑤營養狀況良好，無腹腔積液，胸腔積液等；⑥近期未接受其他抗腫瘤治療；⑦各臟器功能基本正常；⑧預計存活時間超過3個月。

1.2.2 排除標準：①先天性心臟病和嚴重肝腎功能不全患者；②近2個月患心腦血管疾病者；③妊娠，哺乳期女性；④卡諾夫斯基(Karnofsky)評分<60分者。

1.3 治療方法 2組患者均接受水化、止吐藥+地塞米松治療(山東益康藥業有限公司,規格：5 ml∶5 mg)+地塞米松磷酸鈉注射液(天津藥業焦作有限公司,規格：1 ml∶5 mg)治療。對照組患者第1天給予吉西他濱(商品名澤菲，江蘇豪森藥業股份有限公司，規格：1 g)1 000 mg/m2,第1～3天給予順鉑注射液(江蘇豪森藥業股份有限公司，規格：6 ml：30 mg)30 mg/m2，3周重復。觀察組患者在對照組基礎上加用清肺益氣湯：黃芪30 g,炒白術15 g，茯苓15 g，炙雞內金10 g，天花粉15 g，太子參18 g,女貞子25 g，沙參20 g，麥冬15 g，百部25 g，桑白皮12 g，枇杷葉15 g，雞血藤30 g，杏仁20 g,瓜蔞 30 g,紫金牛10 g,苦參30 g，五味子9 g，陳皮9 g。水煎服約 200 ml，2次/d。

1.4 觀察指標 觀察治療前后2組患者臨床療效，癥狀改善情況，T細胞免疫功能、凝血狀態、毒副反應、腫瘤標志物CEA水平、生活質量及生存時間。治療前后抽取靜脈血，檢測活化部分凝血活酶時間(APPT))、纖維蛋白原(FBI)、凝血酶原時間(PT)和D-二聚體(D-D)。觀察治療前后咳嗽、咳痰、痰血、乏力、納差、胸悶氣促癥狀的變化情況。毒副反應參照《(WHO)急性和亞急性毒副反應分度標準》。生活質量評分標準根據歐洲癌癥研究(EQRTC QLQC43)量表制定[7]。 分數越高，生活質量越差。

1.5 療效評價 按照WHO抗腫瘤藥療效標準[8]進行評價。 完全緩解：病變消失，持續時間>1個月；部分緩解：病變減少值超過50%，無新發或轉移性病變，持續時間>1個月；好轉:>50%病變減少值≥25%，無新發或轉移性病變；穩定：病變減少值<25%，無新發或轉移性病變；惡化：病變擴大值≥25%，有新發或轉移性病變。 總有效=完全緩解+部分緩解。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組總有效率為64.3%明顯高于對照組的32.0%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 n=28,例(%)

2.2 2組患者臨床癥狀改善情況比較 觀察組咳嗽、乏力、納差癥狀改善情況明顯好于對照組(P<0.05)，2組咳痰、痰血和胸悶氣促情況差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床癥狀改善情況比較 n=28,例

注：與對照組比較，*P<0.05

組別CD+3(%)CD+4(%)CD+8(%)CD+4/CD+8觀察組 治療前60.36±6.1237.47±4.0430.44±3.451.16±0.23 治療后66.17±6.36?#39.88±4.32?#28.68±3.28?#1.41±0.24?#對照組 治療前60.15±6.3737.67±4.3330.86±3.611.19±0.23 治療后61.78±6.1338.02±4.1729.87±3.381.22±0.35

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.4 2組患者治療前后凝血狀態比較 2組患者APPT和PT治療前后差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組FIB和D-D水平明顯低于治療前及對照組，差異有統計學意義 (P<0.05)。見表4。

2.5 2組患者血常規比較 治療前，2組血常規結果差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，對照組白細胞、血小板及血紅蛋白顯著下降，與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后觀察組患者白細胞、血小板及血紅蛋白與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

組別APPT(s)PT(s)FIB(g/L)D-D(μg/ml)觀察組 治療前30.91±3.35112.13±1.092.94±0.44241.39±94.36 治療后30.71±3.6212.21±0.942.59±0.36?#206.46±89.47?#對照組 治療前31.12±3.7311.96±1.232.93±0.51243.87±96.44 治療后30.79±3.8412.31±1.142.95±0.49241.65±97.69

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

指標觀察組治療前治療后對照組治療前治療后白細胞(×109/L)5.34±0.715.21±0.735.26±0.683.43±0.56?血小板(×109/L)161.24±46.76158.53±46.64164.29±47.31121.13±47.17?血紅蛋白(g/L) 118.83±8.87116.58±6.71118.67±9.2695.47±7.76?

注：與治療前比較，*P<0.05

2.6 2組患者毒副反應比較 治療后，觀察組出現消化道反應(嘔吐)9例，出現Ⅱ度嘔吐1例，對照組出現消化道反應(嘔吐)23例，其中Ⅱ度及以上嘔吐患者10例，2組差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組肝功能損害3例，Ⅰ度損害2例，Ⅱ度損害1例，對照組肝功能損害4例，Ⅰ度損害2例，Ⅱ度損害1例，Ⅲ度損害1例；2組差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組腎功能損害2例，Ⅰ度損害1例，Ⅱ度損害1例，對照組腎功能損害3例，Ⅰ度損害1例，Ⅱ度損害2例，2組差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 治療后2組患者消化系統、肝、腎毒副反應比較 n=28,例

注：與對照組比較,*P<0.05

2.7 2組患者治療前后生存質量比較 治療前，2組患者工作與醫師關系、家庭生活、情感功能、經濟困難評分和總分間差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組工作與醫師關系、家庭生活、情感功能評分和總評分較治療前和對照組明顯降低(P<0.05)。見表7。

組別家庭生活工作與醫師關系經濟困難情感功能總分觀察組 治療前24.51±3.1826.32±2.832.88±0.9227.87±2.3681.37±9.15 治療后21.18±2.61?#23.28±2.47?#3.59±0.8325.36±2.48?#72.69±8.67?#對照組 治療前24.69±2.4426.29±2.682.86±0.8927.68±2.5281.19±8.87 治療后25.91±2.7226.42±2.833.46±099528.21±1.7984.04±7.99

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.8 2組患者治療前后腫瘤標志物CEA水平比較 2組治療前CEA水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組CEA水平明顯較治療前顯著降低(P<0.01)；對照組患者CEA水平較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表8。

2.9 2組患者治療前后生存時間比較 觀察組中位生存期為10.2個月明顯長于對照組的7.6個月，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

3 討論

營養不良、生存質量下降在晚期NSCLC患者中極常見[9]，目前，化療仍是NSCLC的主要治療手段，由多藥耐藥的存在，單純化療的臨床效果并不十分理想，且其毒副反應使患者營養不良、生存質量低下的狀況愈發嚴重，使許多患者不能長期堅持治療，故尋找低毒、高效的藥物或其他治療手段，成為了臨床治療晚期于NSCLC 患者亟待解決的問題。清肺益氣湯方中黃芪為主要藥物，與人參合用，可補虛健脾、益氣清肺，改善免疫系統功能；薏苡仁補益肺脾之氣、化濕祛痰；黃芩、百合、北梗清肺潤燥、化痰止咳；升麻升舉陽氣、解毒宣肺；甘草補益肺氣；貝母清肺化痰、散結消腫?，F代藥理研究證實,清肺益氣湯方劑中的五味子、太子參以及黃芪具有補肺生津、保肺清心、益氣養陰等功效；黃芪還具有防止肺組織細胞損傷，增強T細胞、NK細胞和IL-2抗癌活性，有效清除氧自由基，改善抗氧化狀態，提高網狀內皮系統吞噬功能，增強對腫瘤細胞殺傷力的功效[10]。桑白皮能夠固元氣、補虛。麥冬可以加速消化道排空， 刺激骨髓造血， 緩解化療藥物引起的各種不良反應[11]。此外，陳皮、瓜蔞具有化痰散結以及寬胸理氣的效用；枇杷葉、杏仁能夠降逆止嘔、止咳化痰[12]。還有研究顯示，清肺益氣方能夠對腫瘤細胞凋亡產生誘導作用，對腫瘤細胞周期產生一定的影響[5]。

組別CEA觀察組 治療前8.27±3.52 治療后5.75±2.34?#對照組 治療前8.07±3.29 治療后7.29±2.33?

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

圖1 2組患者生存時間比較

綜上所述，清肺益氣湯聯合GP方案治療晚期NSCLC患者的近期療效，納入病例數較少，為單中心研究，該治療方法的近期療效以及肝、腎保護是否優于單純化療，尚需更多臨床研究予以證實。 在具體療效上，與對照組比較，觀察組趨于好轉、穩定，但2組間未見明顯差異，清肺益氣方能否促進肺癌細胞的凋亡，抑制腫瘤細胞生長有待進一步證實，這可能與較短的治療周期及較少的樣本容量有關。此外，清肺益氣方在提高臨床療效、提高免疫力、改善臨床癥狀及降低化療毒副反應等方面的作用是否與方劑配伍、藥物劑量有關有待進一步研究。