方案違背的倫理審查與管理*

訾明杰,李曉玲,母 雙 ,盛艾娟

(1 中國中醫科學院西苑醫院醫學倫理委員會，北京 100091，drzimingjie@126.com；2首都醫科大學宣武醫院藥劑科，北京 100053；3 北京大學人民醫院倫理審查委員會，北京 100044；4 首都醫科大學附屬北京佑安醫院醫學倫理委員會，北京 100069)

依從方案是保證臨床試驗結果真實、科學、可靠的前提，是保證臨床試驗質量的關鍵。 但在臨床試驗的實施過程中，由于諸多方面的原因，如何盡量確認、減少、消除不依從方案情況發生是每個研究角色都應關注的問題。同時，偏離方案或者違背方案可能會造成非預期的不良事件，乃至嚴重不良事件，并且可能造成對受試者的損害，這也是申辦方、研究者、研究機構、倫理委員會高度重視方案違背/偏離的原因。為此，我們邀請了不同醫院的倫理委員會的管理人員、倫理審查專家一起來探討，在實際操作過程中如何減少、避免這類情況的發生。

訾明杰：自擔任倫理委員會委員秘書以來的四年里，在日常工作及文獻學習中，我發現方案偏離/違背的情況越來越多，如何管理、審查、盡量避免方案偏離和違背呢？不依從/違背方案(Non-compliance/Violation)是指對倫理委員會審議批準的臨床試驗/研究方案的所有偏離，并且這種偏離沒有獲得倫理委員會的事先批準，或者不依從/違背人體受試者保護規定和倫理委員會要求的情況(2010年《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》)。不依從/違背方案是涉及人的生物醫學研究中難免和經常發生的事件,會影響受試者的安全健康和權益,影響研究開展的質量。方案違背或者偏離的發生，往往有很多原因，可以歸結為研究方案設計、研究者執行、受試者不依從三方面。但首先我們需要了解并熟悉什么是方案偏離。

李曉玲：首先我們需要明確方案違背的基本概念： 綜合《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》(2010)、《醫療器械臨床試驗質量管理規范》(2016)和ICH GCP中的定義，方案違背可理解為：違背了倫理委員會審議批準的試驗方案和/或違背了人體受試者保護的規定。方案違背一般按照嚴重程度進行分類，包括輕微違背和重大違背。凡是發生重大方案違背,申辦者/ 監察員/ 研究者應提交違背方案報告，主要包括以下5種情況： ①研究納入了不符合入選標準的受試者(簡稱“誤納”); ②受試者符合退出標準,但沒有退出; ③受試者接受錯誤的干預和不正確的治療劑量; ④研究過程中受試者使用了研究禁止的合并用藥或影響藥物代謝的食物或酒；⑤任何偏離研究特定的程序或評估，從而對受試者的權益、安全和健康，或對研究結果產生顯著影響的研究行為。

接下來我們需要重點了解違背方案的倫理審查：根據相關法規，作為倫理委員會審查方案違背，需要著重關注：一是方案違背對受試者造成的風險，二是方案違背對研究科學性所產生的影響。當然，倫理委員會還應認真究其違背方案發生的直接原因和根本原因，并考慮應采取的改進措施。此外，倫理委員會應認識到方案違背不單純是研究者的行為，還可能有方案設計缺陷、受試者認知和依從性等影響因素。再者，方案違背的審查也多與倫理委員專業及知識局限性有關。

在審查過程中，我們需要嘗試以不同視角審視違背方案的報告：一是倫理委員視角：違背方案報告的信息應完整，思路清晰，有理有據；二是統計人員視角：方案違背病例會嚴重影響完全符合方案集(PPS)的病例數，當偏離方案數據較多時，可能會導致研究的失敗。所以質量控制的早期設計和執行是重中之重；三是GCP管理人員視角：違背方案應及時如實報告。違背方案報告與GCP質控可互為補充，GCP質控員發現的違背情況，提醒研究者/監查員及時向倫理委員會報告；向倫理委員會提交的“違背方案報告”和審查結果應引導GCP質控員的重視。

母雙：在臨床試驗或臨床研究進行過程中，研究者需要按照要求向倫理委員會報告方案違背的情況，而倫理委員會則要對方案違背報告進行認真、全面地倫理審查,作為研究者，必須嚴格遵循試驗/研究方案，采用標準操作規程，才能做到對試驗/研究的質量控制和質量保證，才能真正保護好受試者的安全和權益。然而，“人非圣賢，孰能無過”，在臨床試驗/臨床研究過程中，盡管研究者小心翼翼，仍可能存在各種各樣的違背方案事件。其中，可能有對方案的重大違背，也可能有對方案的持續違背，還可能有一些其他的小違背。

當發生/發現了方案違背的情況時，研究者絕不應視而不見，更不應遮遮掩掩，而是應當采取積極的態度進行處理和報告，通過分析原因，改正錯誤，及時糾偏，保證試驗/研究在正確的軌道上運行。

“做你所寫，寫你所做”是GCP對每一位研究者的基本要求。“做你所寫”強調的是對方案的依從，而“寫你所做”在發生方案違背時就要體現在研究者記錄方案違背發生的詳細情況、處理措施、結局以及調整或改進措施等。

在一項試驗/研究中，參與研究的受試者、研究者均可能違背方案。作為研究者和申辦方，在設計方案之時就要對受試者不依從或違背方案的可能性有所預判，并制定出恰當的處理或評價措施。一方面，發生在受試者一方的問題，如果研究者均按照研究方案中事先規定的程序作了處理，此當不屬于真正意義上的“方案違背”；另一方面，由研究者造成的方案違背，有些可能通過臨床試驗機構質控發現，有些通過CRA的監督檢查發現。無論由誰發現，研究者都應對違背的每一個案例做出細致分析，“分門別類”“分清主次”地向倫理委員會進行報告。

在處理方案違背報告時，研究者和倫理委員會之間應當“坦誠相待”。研究者是執行方案的第一責任人。研究者不僅要不斷從每一例方案違背中分析相關原因，汲取經驗教訓、減少再次發生的可能性，同時要坦誠地向倫理委員會做出全面翔實的報告。倫理委員會接到報告后，一方面要審查方案違背對試驗/研究的科學性、受試者安全和權益的影響；另一方面部分方案違背還要通過研究者的處理措施判斷研究者是否提升了規避錯誤再發生的意識，為改進質量夯實了基礎。倫理委員會需酌情提出合理化的改進建議或制定并執行嚴格的處罰措施。研究者和倫理委員會之間只有“相濡以沫”，才能更好地改進臨床試驗/研究質量，共同維護好受試者的權益。

訾明杰：“人非圣賢，孰能無過”確實是我們在面對方案違背和偏離時的第一感受，但“坦誠相待”“相濡以沫”又把我們倫理委員會與研究者的關系做了融洽的比喻和調和，作為研究機構的不同角色，需要在各自的角色中堅守職責，方可盡可能的推進臨床試驗。

盛艾娟：誠然研究者和倫理委員會都應該嚴肅并嚴謹地對待方案違背和偏離。不過，對于方案違背或偏離，我們應該深究其性質，不同性質的PD/PV，應該有不同的報告要求和審查要素。

根據前面兩位的介紹，我們了解了違背方案的分類，我們也需要了解根據方案違背的性質，可以分為一般違背方案和嚴重違背方案，根據方案違背的程度，分為暫時違背方案和持續違背方案。嚴重違背方案指的是違背對受試者健康、安全和權益等可能造成嚴重損害，或對該研究的實施造成重大影響的事件，例如未根據納入標準入組受試者、符合剔除標準，但未讓受試者退出研究、用了錯誤干預或治療劑量、合并使用方案禁用的治療等。而持續違背方案指的是違背方案事件不予糾正，重復發生或多名研究者在研究中反復發生方案違背情況。持續違背有時也會造成嚴重的違背。如果發生嚴重違背且持續違背，就顯著增加了研究的風險，需要特別重視。

李曉玲：美國的DHHS(Department of Health & Human Services)在2012年給臨床研究者和倫理委員會一個有意義的提示，它對方案違背有個觀點，它將方案違背按照研究者的主觀意圖和發生時間分類 ：① 研究者或其他研究相關人員“故意”發生方案偏離；②方案偏離在發生前已發現，但無法避免； ③方案偏離發生后才發現。這三種方案偏離有不同的特點，研究者、申辦者和倫理委員會應采取不同的處理方式。

盛艾娟：我們了解了違背方案的性質和特點，那么應該提交信息充分的方案違背報告呢？研究者/申辦者在遞交的違背方案中應項目基本信息，違背方案事件的發生及處理的詳細描述、違背原因、違背造成的后果、違背后采取的補救措施等。

違背方案發生后，研究者應及時遞交倫理委員會，以便違背方案及時得到審查，倫理委員會應根據不依從/違背方案事件的性質，影響范圍、程度，審查該事件對受試者安全和權益等的影響。應審查該事件所產生的后果，是否給受試者造成了不必要的風險，是否侵犯了受試者的知情同意權；倫理委員會應審查不依從/違背方案事件對研究的科學性所產生的影響，是否影響研究數據的完整性、真實性，是否影響研究結果的可靠性。我們可以嘗試從實際案例中了解更多。

比如：一項重組X1基因制劑聯合X2藥治療肝細胞肝癌Ⅱ期臨床試驗，該研究分為A組和B組：A組是試驗組，使用試驗藥物(基因治療)，B組為對照組，使用對照藥(常規治療)。某年某月某日遞交了違背方案，違背情況主要是：一名編號為01038的受試者，在簽署知情同意書隨機后進入了B組，該受試者再三要求進入試驗組A組，年輕醫學研究者隨后繼續拆閱了2個隨機信封，使得受試者如愿以償地進入了試驗組A。該事件發現后，盡快報告了倫理委員會，倫理委員會盡快地審查該方案違背情況，顯然該違背是嚴重的違背，嚴重侵犯了其他受試者的權益，嚴重破壞了該研究的隨機性，倫理委員會暫停了該試驗，暫停該試驗的篩選和入組，對已經入組的受試者則按照方案中的規定完成該試驗的既定隨訪程序。責成主要研究者對試驗團隊中的所有人員進行重新培訓，培訓后考核，相關人員考核合格后向倫理委員會遞交重新開始試驗的申請，在獲得倫理委員會審查批準后方可以重新開始試驗。

訾明杰：盛老師對研究者如何報告、委員如何審查進行了詳細的案例分析，這讓我想起管理方案違背的一個重要環節——如何管理好受試者的依從性、如何管理好研究者對方案的依從性呢？如何能夠通過減少或盡可能避免方案違背/偏離而減少試驗過程的風險呢？

以中國中醫科學院西苑醫院為例，我嘗試分析了近六年的初始審查、跟蹤審查、違背方案發生的情況，西苑醫院自2014年起建立并逐步健全了受試者保護體系，在2016年通過了世中聯倫理審查體系的認證，這是受試者保護體系逐步完善的一個里程碑。通過分析近六年的數據，發現2017-2018年兩年間的違背/不依從方案較2016年認證前顯著增加，是受試者保護體系出現了問題還是質控體系出現了疏漏？分析發現近幾年的違背方案有以下三方面的原因：①醫院管理層面：質控的管理環節不夠細致、研究者/受試者的培訓不夠細致；②研究者層面：責任不清晰、研究分工不明確、培訓不到位；③受試者層面：文化背景的因素和對試驗理解不夠。以上是造成西苑醫院近幾年出現較多違背方案的重要原因。同時我也分析了發生違背方案的研究項目也有一些非預期的不良事件發生，嚴重不良事件發生率并沒有顯著增加。分析發現違背方案的情況大都屬于一般違背和輕微違背，重大違背和持續違背較少出現。

作為中醫藥的臨床實踐者和研究者，幾千年的中醫藥臨床應用有一些顯著的特點，比如有著長期的人用經驗，有些中藥長期服用，在臨床應用中合并用藥多樣性，一些中藥是藥食同源的，隨著人們生活水平的不斷提高，人們的自我護理、自我養生需求等，這些特點讓中醫藥的臨床研究也面臨著不同于一般臨床研究的挑戰，同時也造成中醫藥臨床試驗中出現違背方案的重要因素。

針對這些原因，中國中醫科學院西苑醫院在2018年開始逐步建立了PEAK計劃(make the training and education Plan, Evaluate the training and education result, Award the PI and the investigators, Keeping training and education)(詳見圖1)，首先反思HRPP 研究監管的制度(從設計覆蓋試驗全程)、監察制度落實、教育和培訓制度、溝通協調的情況，其次在研究者培訓方面進行培訓計劃制定、模擬流程(啟動會時)、對PD/PV及時反應(了解情況，必要時現場監察、分析原因并與質控人員、研究者及時溝通)。同時加強受試者/潛在受試者的教育，讓他們更好的更全面的了解研究、了解醫院正在開展的研究，更理智更好地參與其中。

在這個閉環的整體設計下，醫院整合各部門制定培訓計劃-定期評估培訓和教育的成果-年終獎勵鼓勵研究者-堅持持續培訓的過程中，2019年收到了一定的成效，研究者對臨床試驗的質量控制、倫理素養得到了一定的提升，同期的違背方案數量有所下降，同時研究的一級質控也得到了加強。

圖1 質量控制的PEAK計劃

違背/不依從方案是臨床研究中的常見問題，分析并找到發生原因，從管理層面加強監管、加強研究者的教育、普及受試者的教育不失為較好的模式，也是加強受試者保護，減少試驗風險的重要的、必要的保障。當然，良好的研究設計是從研究之初就開始防范，好的研究是設計出來的！好的研究是管理出來的！我們相信，好的研究是可以實現的，會越來越多的！