重復經顱磁刺激對精神分裂癥療效及安全性研究的meta分析

黃 燕，張憲高，林 亨，程淑英

1. 華北理工大學心理學院精神醫學系，唐山 063210；2.華北理工大學附屬醫院，唐山 063000

精神分裂癥（schizophrenia，SZ）是一種慢性精神疾病，具有妄想、幻聽、思維紊亂和抑郁等一系列癥狀，多起病于青少年，其終生患病率為全球人口的1.0%[1]，其高復發風險、致殘性、殘留癥狀給個人、家庭及社會帶來巨大壓力和經濟負擔。臨床上一般使用陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）評估SZ陽性及陰性癥狀，并依據癥狀學特點制定治療方案。抗精神病藥物作為SZ治療基石，對首發、急性期SZ患者具有較好療效，但單純藥物治療頑固性幻聽及病程遷延患者有效率較低[2]。目前，SZ的治療多為藥物聯合其他治療，如改良電痙攣治療（modified electroconvulsive therapy，MECT）、重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、家庭治療、認知行為療法等。近年來，國內外開展了多項關于rTMS與SZ癥狀改善及不良反應的相關研究[3-6]；但經文獻初步檢索，目前沒有關于SZ領域中rTMS療效及安全性的臨床試驗評論。現有研究[7-8]表明，rTMS能夠明顯改善SZ陰性癥狀，但有關rTMS治療SZ陽性癥狀療效及安全性的研究結論不一致[4,9]。與此同時，因各項研究中rTMS刺激頻率、治療時間存在差異[6,9]，故研究結論可靠性還需驗證。因此，本文采用meta分析方法，全面檢索國內外文獻，以評估rTMS治療SZ的療效及安全性，并為臨床治療提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢 索 Embase、PubMed、Cochrane Library、CNKI、萬方和維普期刊數據庫。中文庫檢索“經顱磁刺激”或“rTMS”“SZ”， 外 文 庫 檢 索“Transcranial Magnetic Stimulation”或“rTMS”“Schizophrenia”，限定時間至2019年3月31日，語言為英語、漢語。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①采用rTMS治療。②受試者患SZ。③結局指標為PANSS量表評分。④隨機對照研究（randomized controlled trial，RCTs）。⑤對照組為偽刺激。⑥語言為英語或漢語。

1.2.2 排除標準 排除重復文獻（192篇）、動物試驗（9篇）、綜述（171篇）、會議文獻（91篇）、回顧性研究（31篇）、案例報道（50篇）、未設立對照組研究（27篇）、非英文或中文發表（26篇）、研究對象為軍人（12篇）、對照組為MECT（15篇）、功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）研究（54篇）、海馬研究（3篇）、認知障礙研究（8篇）、血清腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）研究（9篇）、運動障礙研究（1篇）、強迫癥研究（1篇）、研究未使用PANSS量表（27篇）、無法提取完整數據（6篇）、Jadad評分＜3分（13篇）。

1.3 資料篩選和數據提取

2名評價者按預先制定標準識別文獻，若有異議，向高年資醫師征求意見。提取資料內容：①發布時間、作者等。②被試的基本信息，包括各組樣本數、年齡、性別、病程、刺激頻率、治療時間等。③結局指標，包括PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分、不良反應情況等。

1.4 統計學分析

運用軟件Stata 15.1進行異質性、發表偏移、敏感性分析，連續資料用標準化均數差（SMD）、95%可信區間（CI）表示，定性資料用比值比（OR）、95% CI表示。采用Q檢驗衡量異質性，I2值判斷異質性大小，進一步選擇分析模型，Egger法檢測發表偏倚（α=0.1）。rTMS刺激組與偽刺激組比較，檢驗水準為0.05。

2 結果

2.1 檢索結果

關于rTMS治療SZ患者的研究，數據庫檢索出中英文文獻746篇，人工查閱未檢出相關的灰色文獻。經過逐步篩選后，最終有17項研究[3-19]符合納入標準，涉及刺激組486例，對照組436例。完整篩選過程見圖1。入選文獻中的基本信息和治療參數見表1。

圖1 文獻納入流程圖Fig 1 Literature inclusion fl ow chart

表1 納入研究的基本信息和治療參數Tab 1 Basic information and treatment parameters of the selected literatures

2.2 質量評價

依據改良Jadad評分評估RCTs，納入的文獻中，高質量文獻16篇[3-17,19]，低質量文獻1篇[18]。其中，指出產生隨機序列方法的有12篇，未具體描述的5篇；采用雙盲或單盲研究的13篇，沒有明確描述盲法的4篇；明確描述脫落情況的16篇，未描述的1篇；明確指出分配隱藏的13篇，未指明的4篇。

2.3 Meta分析

2.3.1 rTMS治療SZ有效率比較 5篇文獻報道了rTMS刺激組與偽刺激組治療有效、無效例數，無異質性（I2=0.0%，P=0.858）；固定效應模型結果顯示，rTMS刺激對SZ治療有效（OR=3.32，95%CI1.93～ 5.70，Z=4.35，P=0.000）（圖 2）。

圖2 rTMS對SZ有效率比較的meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis forest map of rTMS for treatment of SZ

2.3.2 整體療效比較 納入的14項RCTs有中度異質性（I2=57.0%，P=0.004）。隨機效應模型結果為（SMD=-0.33，95% CI -0.58～-0.08，Z=2.61，P=0.009），說明rTMS刺激組優于偽刺激組（圖3A）。亞組分析結果顯示，只有高頻（10 Hz）刺激才起到治療效果（SMD=-0.33，95% CI-0.61～-0.05，Z=2.33，P=0.020）（圖3B），治療4周有效（SMD=-0.50，95% CI -0.92 ～ -0.08，Z=2.35，P=0.019）（圖3C）。

圖3 采用PANSS量表總分評定rTMS對SZ療效的meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis forest map of efficacy of rTMS on SZ with PANSS scale total score

2.3.3 陽性癥狀療效比較 納入的14項RCTs存在輕度異質性（I2=36.2%，P=0.086）。選隨機效應模型分析，結果顯示rTMS刺激對陽性癥狀無效（P=0.755）（圖4A）。亞組分析結果顯示，不同刺激頻率、治療時間的rTMS刺激對陽性癥狀均不起效（P＞0.05）（圖4B、C）。

圖4 rTMS對SZ陽性癥狀療效的meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest map of ef fi cacy of rTMS on positive symptoms of SZ

2.3.4 陰性癥狀療效比較 納入的14項RCTs有中度異質性（I2=54.2%，P=0.008）。選隨機效應模型分析，結果顯示rTMS刺激對陰性癥狀有效（SMD=-0.41，95% CI-0.65～-0.17，Z=3.31，P=0.001）（圖5A）。亞組分析結果顯示，只有高頻（10 Hz）刺激才起到治療效果（SMD=-0.47，95% CI -0.71 ～ -0.24，Z=3.94，P=0.000）（ 圖 5B）。治療4周有效（SMD=-0.80，95% CI -1.04～-0.55，Z=6.30，P=0.019）（圖 5C）。

圖5 rTMS對SZ陰性癥狀療效的meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis forest map of efficacy of rTMS on negative symptoms of SZ

2.3.5 不良反應比較 5篇文獻報道了rTMS刺激組與偽刺激組治療期間不良反應發生例數，無異質性（I2=0.0%，P=0.949）。選固定效應模型分析，結果顯示，rTMS刺激不增加不良反應的發生（P=0.732），安全性較好（圖6）。

圖6 rTMS刺激組與偽刺激組治療期間不良反應比較的meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis forest map of adverse reactions in rTMS stimulation group and pseudo-stimulation group

2.4 檢測發表偏移

對納入的17篇文獻檢測發表偏倚，分析結果顯示：PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分漏斗圖對稱（P=0.507，P=0.877，P=0.298），未檢出發表偏倚；不良反應漏斗圖對稱性差（P=0.045），提示可能有發表偏倚（表 2）。

表2 Egger法檢測漏斗圖對稱性結果Tab 2 Egger method results for detecting funnel plot symmetry

3 討論

長期研究[2]表明，抗精神病藥物是SZ治療的基礎，但對頑固性、耐藥性、慢性SZ患者，單用藥物治療往往難以奏效。同時，藥物不良反應（如體質量增加、錐體外系反應、自主神經紊亂、胃腸道不適、心血管疾病風險等[12-14,18]）使患者依從性大大降低。rTMS對SZ患者療效顯著，成為SZ陰性癥狀的常用治療方法。目前，rTMS是報道最多的治療陰性癥狀的物理輔助技術。相關研究[17,20]顯示，rTMS聯合藥物治療有不一樣的效果。有研究[21]表明，rTMS聯合藥物治療可以起到增強療效的作用，而不增加不良反應，相對安全。該結果在本研究中也有所體現。由此可見，rTMS可以彌補抗精神病藥物治療的不足。本研究結果與相關meta分析的研究結果一致[22]。

本研究結果顯示，與偽rTMS相比，通過高頻的rTMS治療4周后PANSS量表陰性癥狀顯著改善，與先前的研究結果一致[23-25]，提示高頻磁刺激可以改善SZ陰性癥狀。前額葉皮質功能障礙被認為是SZ陰性癥狀的神經生理學基礎。Dlabac-de Lange等[26]研究發現，rTMS治療后SZ患者右DLPFC腦活動增加。由此，我們推測，陰性癥狀的改善極可能與SZ患者額葉功能區的激活相關；即rTMS可能參與神經元活動的調節，從而對陰性癥狀起到治療作用。不同的是，一些隨訪研究發現磁刺激治療并未減輕陰性癥狀。例如，在治療2周后，Novak等[27]未發現高頻rTMS對PANSS陰性分量表的顯著影響，這可能是由于治療持續時間不足。相關meta分析研究建議治療不應少于3周[22]，國內研究多以4周為rTMS治療周期。本研究發現1～2周、6～8周高頻rTMS相對于偽刺激組癥狀改善并不明顯。可見，治療時間過短或延長治療時間，并不能使患者獲益。結果提示，磁刺激頻率、治療時間可以影響rTMS療效。因此對陰性癥狀為主的患者，應采用高頻rTMS治療，并選擇合理的治療時間。上述結果提示，在治療方案擬定之前進一步研究患者特征，選擇并完善刺激方案非常重要，可為指導臨床醫師應用rTMS治療SZ提供數據支持及規范。

本研究還發現，相比偽刺激，rTMS治療后SZ患者陽性癥狀改善不明顯，這說明rTMS治療陽性癥狀療效不佳。因此，不推薦rTMS治療用于陽性癥狀為主的SZ患者。此外，在數據采集過程中我們發現，rTMS組和偽刺激組治療后均有基線PANSS總分、陽性癥狀及陰性癥狀分數的改善，這表明應考慮安慰劑效應。在Shi等[22]的研究中，rTMS對SZ陰性癥狀的治療效果存在一小部分安慰劑效應；然而，在治療結束時，偽刺激組中沒有一項分數符合反應標準（即基線PANSS評分減少20%）。在Mogg等[28]的研究中也發現了類似的結果。可見，安慰劑效應不影響研究的最終結果。

為證實rTMS對SZ的療效及安全性，本研究選擇國內外文獻進行分析，避免了文化、地區差異對結果的影響。為分析刺激頻率、療程因素對療效的影響，在納入文獻時對刺激頻率、治療時間不進行限制，亞組分析結果客觀、準確；選擇藥物維持階段患者為研究對象，分析rTMS對SZ的治療效果及安全性，避免藥物療效對研究結果的影響。

發表偏移定量檢測結果提示，PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分漏斗圖對稱，無發表偏移；不良反應漏斗圖不對稱，不對稱原因可能與納入文獻數量較少（5篇），研究中被試年齡、病程、性別比例的差異，個體差異，發表偏移，納入文獻質量等有關，后期還需進一步研究不良反應的發生是否有差異。在敏感性分析中，我們逐一剔除納入文獻后得到的效應量，結果提示單項研究對結果影響較小，文獻納入合理，結論可靠。

本研究有一定局限性。首先，納入用于評估不良反應的文獻較少，只有5篇，并且未對不良反應進行詳細劃分。第二，缺少對認知、執行功能的數據采集，故無法評估rTMS對其治療效果。第三，在亞組分析時，沒有對可能影響療效的全部因素進行分析，而是選擇其中兩點，無法評判其他因素對療效的影響。第四，納入文獻無法提取隨訪數據，故無法評估rTMS對患者的遠期療效。盡管需進一步研究，但本研究仍可證實rTMS聯合藥物治療SZ效果顯著，尤其對陰性癥狀，且有較高的安全性。