超聲TI-RADS分級聯合三維剪切波彈性成像對甲狀腺微小癌的診斷效能

韓蕊君，杜 晶#，陳 翠，朱彩霞，李鳳華#，王家東

1. 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院超聲醫學科，上海 200127；2. 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院頭頸外科，上海 200127

甲狀腺影像報告和數據系統（thyroid imaging-reporting and data system，TI-RADS）分類是一種以超聲圖像特征為基礎的能夠對甲狀腺結節進行危險度分級的方式。該分級方式不僅可為臨床醫師提供診斷信息，還可以為其選擇治療方案提供幫助。臨床上，最大直徑＜1.0 cm的甲狀腺癌被稱為甲狀腺微小癌（thyroid microcarcinoma，TMC）。由于TMC不具有典型的惡性特征，采用常規超聲TI-RADS對其進行分級時易出現漏診、誤診等。三維剪切波彈性成像（three-dimensional shear wave elastography，3D-SWE）技術可立體顯示甲狀腺結節的輪廓和形態，多個切面進行觀察，還可以提供整個結節硬度的容積信息，目前該技術已成為超聲成像研究的熱點[1]?；诖耍疚臄M通過研究常規超聲檢查聯合3D-SWE技術調整后的TI-RADS分級鑒別甲狀腺結節良、惡性的臨床價值，并探討上述2種技術的聯合方法，以期提升TI-RADS分級對TMC的診斷效能。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組

回顧性分析2017年6月—2018年1月于上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院超聲醫學科行超聲檢查的甲狀腺結節患者66例。其中，男性46例、女性20例，年齡17～75歲，平均年齡（44.9±12.7）歲；共計67個結節，其最大直徑范圍為5.0～10.0 mm，最大直徑均值為（7.1±1.9） mm。所有結節依據手術病理或細針抽吸活檢（fine-needle aspiration biopsy，FNAB）聯合BRAFV600E基因突變檢測結果分為良性組及惡性組。

入選標準：①經常規超聲診斷分級，患者甲狀腺結節為TI-RADS 4～5級。②甲狀腺結節經手術證實為良性或者惡性病灶；或雖未經手術證實為良性病灶，但間隔1年行2次FNAB的細胞病理均提示為良性，BRAFV600E基因突變檢測為陰性；或雖無手術證實、僅行1次FNAB，但結節經1年的超聲隨訪顯示大小、回聲無變化，且BRAFV600E基因突變檢測為陰性。

排除標準：①經細針穿刺活檢，甲狀腺結節的病理不能確定良、惡性，且未經手術病理證實。②患者不能重復行第2次FNAB，或初次FNAB后1年內無規律的超聲隨訪。③未能完成3D-SWE檢查。④結節最大直徑＜5 mm或＞10 mm。⑤結節出現過多鈣化的情況。

1.2 常規超聲及常規TI-RADS分級評估

本研究使用Supersonic Imaging Axplorer超聲診斷儀（法國SuperSonic Imagine公司），選用L4-15 MHz的線陣探頭及5～16 MHz的三維容積探頭，對甲狀腺結節行常規超聲及3D-SWE檢查。檢查時患者取仰臥位，充分暴露頸部，在橫切面、縱切面行動態掃查甲狀腺結節并留取圖像。所有結節均采用Kwak等[2]和Sánchez[3]提出的TIRADS分級診斷標準進行評估，分為4類：TI-RADS 4a級（只有1個惡性特征）、TI-RADS 4b級（具有2個惡性特征）、TI-RADS 4c級（具有3～4個惡性特征）、TIRADS 5級（具有5～6個惡性特征）。既往研究[2-3]顯示，甲狀腺結節的超聲可疑惡性指標包括實性低回聲、邊界不規則且外浸生長、微鈣化（直徑≤1 mm）、縱橫比≥1、結節血流雜亂增多且周邊可見穿支血流、頸部出現可疑轉移淋巴結。

1.3 3D-SWE分析

常規超聲檢查后，對甲狀腺結節行3D-SWE分析，即將三維探頭輕置于甲狀腺表面，囑患者屏氣，開啟SWE模式，選取感興趣區域，取樣框大于病灶范圍2倍，量程為0～100 kPa。待圖像穩定后進行三維采集，獲得重建后矢狀面、橫切面和冠狀面彈性圖，選擇顏色充滿取樣框90%以上且顏色均勻一致的圖像進行凍結及分析。每個平面結節的圖像均可進一步分割為8幅斷層圖像。對每幅圖進行測量，測量的取樣框盡量覆蓋病灶，得出各切面楊氏模量最大值（Emax）和平均值（Emean）。三維矢狀面平均楊氏模量（three-dimensional mean young's modulus in sagittal plane，3D-Emean）為結節各切面所有斷層圖像楊氏模量的平均值，三維矢狀面最大楊氏模量（threedimensional maximum Young's modulus in sagittal plane，3D-S-Emax）為各切面所有斷層圖像的最大值。

1.4 圖像分析

根據3D-Emean和3D-S-Emax值繪制受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC），篩選具有較好診斷價值的3D-SWE彈性指標，并獲得最佳分界值。根據陽性彈性指標的數量，將TI-RADS分級調整成為聯合TI-RADS分級（經常規超聲聯合3D-SWE技術調整后的聯合TI-RADS分級）：①對于TI-RADS 4a～4b級病灶，如有1個彈性指標為陽性，TI-RADS分類升1級；如有2～3個彈性指標為陽性，TI-RADS分類升2級，最高升到TI-RADS 5級。②對于TI-RADS 4c～5級病灶，不論彈性指標高于或低于分界點，TI-RADS分類均不做調整。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對研究數據進行統計分析。定量資料以x—±s表示，組間比較采用非配對t檢驗。定性資料比較采用χ2檢驗，采用Med Calc 16.4軟件構建ROC評價不同診斷方法的價值，確定最佳分界值，并比較ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）的差異。采用配對χ2檢驗比較常規超聲TI-RADS分級與聯合TI-RADS分級的診斷敏感度、特異度、準確度。通過Z檢驗比較常規超聲TI-RADS分級、聯合TI-RADS分級的AUC的差異。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 病理檢查及分組情況

采用超聲引導下的FNAB和BRAFV600E基因突變檢測對所有結節的良性和惡性進行初步判斷。結果顯示，在67個甲狀腺結節中，惡性結節共38個（經手術病理證實為甲狀腺乳頭狀癌），良性結節共29個（其中，經手術證實的結節為11個，依據FNAB穿刺結果聯合BRAFV600E基因檢測/超聲隨訪診斷為18個）；并據此分為良性組（n=29）和惡性組（n=38）。對該2組結節患者的年齡、性別及結節最大徑進行比較分析發現，上述指標在組間的差異均無統計學意義。

2.2 常規超聲檢查及常規TI-RADS分級評估

對2組甲狀腺結節行常規超聲檢查，并就其可疑的惡性指標進行分析；結果顯示，在6項惡性指標中，實性低回聲（P=0.023）、邊界不規則且外浸生長（P=0.046）、縱橫比≥1（P=0.037）在組間的差異均具有統計學意義。

采用常規超聲TI-RADS分級對2組結節進行評估，結果顯示良、惡性組間差異具有統計學意義（P=0.000）（表1）；經ROC曲線分析顯示常規超聲TI-RADS分級的最佳診斷閾值為4c，常規超聲TI-RADS分級≥4c時鑒別診斷甲狀腺結節良惡性的AUC、敏感度、特異度、準確度、陽性預測值和陰性預測值分別為0.794、63.2%（24/38）、82.8%（24/29）、71.6%（48/67）、82.8%（24/29）和 63.2%（24/38）。

表1 2組甲狀腺結節的常規TI-RADS分級評估Tab 1 Evaluation of conventional TI-RADS classification of thyroid nodules in two groups

2.3 3D-SWE檢測

在結節的各切面楊氏模量參數中，良性組和惡性組的 3D-S-Emax 分別為（23.4±8.8） kPa、（42.2±29.7） kPa，且差異具有統計學意義（P=0.019），而2組其余參數間差異均無統計學意義。經ROC曲線分析顯示，結節的3D-S-Emax≥24.6 kPa時，鑒別診斷甲狀腺結節良惡性的AUC、敏感度、特異度、準確度、陽性預測值和陰性預測值分別為0.683、65.8%（25/38）、65.5%（19/29）、65.7%（44/67）、71.4%（25/35）和 59.4%（19/32）。

2.4 常規超聲聯合3D-SWE的聯合TI-RADS分級檢測

以3D-SWE陽性（即3D-S-Emax≥24.6 kPa）作為一個惡性指標，對常規TI-RADS 4a～4b級、由原4a級升為4b級、由原4b級升為4c級、原4c級及5級不變結節進行重新評估，以此調整成為聯合TI-RADS分級（表2）。本研究采用聯合TI-RADS分級對甲狀腺結節良惡性的能力進行鑒別診斷，結果顯示聯合TI-RADS分級可以有效提高甲狀腺微小乳頭狀癌的檢出率（圖1）；經ROC曲線分析顯示，AUC為0.801，最佳閾值為4c級。當聯合TI-RADS分級≥4c時，鑒別診斷甲狀腺結節良惡性的敏感度、特異度、準確度、陽性預測值和陰性預測值分別為86.8%（33/38）、69.0%（20/29）、79.1%（53/67）、78.6%（33/42） 和 80.0%（20/25）。采用配對χ2檢驗對常規超聲TI-RADS分級、聯合TI-RADS分級的診斷效能進行比較，結果（表3）顯示聯合TI-RADS分級的敏感度及準確度均高于常規超聲TIRADS分級，但僅敏感度在該2種分級診斷間的差異具有統計學意義（P=0.004）。而后，采用常規超聲TI-RADS分級、聯合TI-RADS分級結果繪制2種分級方式的ROC曲線（圖2），并通過Z檢驗比較2種分級方式的AUC，結果顯示2種方式間差異無統計學意義（Z=0.218，P=0.827）。

表2 2組甲狀腺結節的聯合TI-RADS分級評估Tab 2 Evaluation of combined TI-RADS classification of thyroid nodules in two groups

圖1 常規超聲TI-RADS分級聯合3D-SWE檢測甲狀腺微小乳頭狀癌Fig 1 Detection of thyroid papillary microcarcinoma by TI-RADS combined with 3D-SWE

表3 2種TI-RADS分級診斷效能比較Tab 3 Comparison of the diagnostic performance of the two kinds of TI-RADS classification

圖2 常規TI-RADS分級及聯合TI-RADS分級的ROC曲線Fig 2 ROC curve of conventional TI-RADS classification and combined TI-RADS classification

3 討論

TMC又稱隱匿性甲狀腺癌，其腫瘤最大直徑≤1.0 cm，病理學上常見為甲狀腺乳頭狀癌。高頻超聲是甲狀腺微小結節檢出的最為敏感的方法，在鑒別甲狀腺結節良、惡性方面具有一定的價值；然而，將該技術應用于TMC的診斷則發現，雖然超聲圖像具有一定的特征性但其準確率比較低，即僅為40.4%～42.4%[4]。

3D-SWE是目前較新的彈性定量檢測技術，能夠提供完整的甲狀腺結節及周圍結構的彈性信息，顯示與探頭表面平行的冠狀面圖像，并可以通過組織硬度反映病灶的良、惡性[1]。近期有研究[5-6]應用該技術評估乳腺及前列腺占位性病變的性質，結果顯示其與常規超聲聯合應用于臨床具有較好的診斷能力。而關于3D-SWE在TMC的診斷價值的應用，尚未見報道。

本研究結果顯示，常規TI-RADS分級診斷TMC的最佳分界點為4c，AUC為0.794，敏感度、特異度、準確度、陽性預測值和陰性預測值分別為63.2%、82.8%、71.6%、82.8%和63.2%，可見常規超聲具有較好的診斷效能，但敏感度偏低。本研究還發現，3D-SWE具有較好診斷效能的彈性指標為3D-S-Emax，其AUC為0.683，閾值為24.6 kPa，敏感度、特異度、準確度、陽性預測值和陰性預測值分別為65.8%、65.5%、65.7%、71.4%和59.4%，可見單獨應用3D-S-Emax作為評估指標，診斷效能低于常規超聲；此外，其余各切面楊氏模量參數在良、惡性組之間差異均無統計學意義。因此，采用單獨3D-SWE技術鑒別診斷TMC的臨床價值不理想。

研究[5-6]顯示，SWE可通過測量組織的硬度定量反映結節的良惡性。本研究顯示，單純使用3D-SWE技術對甲狀腺結節的診斷效能并不高。究其原因，可能在于三維彈性成像過程中探頭內機械移動掃查速度過快，對TMC類小病灶易造成信息采集不足所致。然而，將常規超聲TI-RADS分級與彈性成像技術聯合應用，即將3D-SWE指標作為補充，既可以提供灰階圖像信息又能夠提供硬度信息，是一種全新的診斷方法。基于此，本研究根據3D-SWE陽性指標調整獲得聯合TI-RADS分級，結果顯示，聯合TI-RADS分級與常規TI-RADS分級的AUC間差異無統計學意義，說明這2種方法的診斷價值相當；同時，聯合TI-RADS分級的診斷敏感度顯著高于常規TI-RADS分級，而特異度和準確度間差異則無統計學意義；由此可見聯合TI-RADS分級可以提高診斷的敏感度以減少漏診率。Zhao等[1]應用常規超聲和3D-SWE技術針對176個甲狀腺結節的良、惡性進行鑒定，結果顯示3D-SWE技術的AUC為0.839，顯著高于常規超聲的AUC（即為0.612）。這與本研究結果不符合，分析其原因可能是本研究選擇的研究對象均為最大直徑＜1 cm的甲狀腺微小結節，而Zhao等的研究中部分對象為＞1 cm的結節導致；同時，在本研究中因結節內纖維化及鈣化較少，TMC的硬度相對于較大的結節更低，再加之較小結節的彈性信息采集不充足，導致三維剪切波彈性測量值偏低，從而使得3D-SWE技術的診斷效能偏低。

本研究采用依據3D-SWE陽性指標調整TI-RADS分級的方法進行甲狀腺結節分級的重新劃分。對TI-RADS 4a～4b的結節而言，當3D-S-Emax高于彈性診斷分界值時僅做升級處理，而當低于彈性診斷界值時則不做降級處理，從而實現了在提升聯合TI-RADS分級鑒別診斷TMC的敏感度的同時也保持了較好的特異度。同時，在對常規TI-RADS 4c～5級結節進行分析發現，24個結節（82.8%）為惡性，只有5個（17.2%）是良性，且該分級中TI-RADS的診斷敏感度和特異度均較高。因此，在本研究中常規TI-RADS 4c～5級的病灶未根據三維剪切波彈性指標進行升級或降級處理。

本研究中，TMC和甲狀腺良性微小結節的彈性楊氏模量值存在一定的重疊現象，這可能和病變的病理學基礎有關[7-8]。甲狀腺惡性結節內含有癌細胞，同時也富含纖維、血管及砂礫體，這些成分均可導致組織變硬。而部分微小癌以細胞成分為主，纖維成分較少，故而整個病灶的硬度較低，剪切波速度測值也偏低；對于良性結節而言，其內發生的纖維化、玻璃樣變或鈣化均可使結節硬度增加，繼而導致其彈性值也有相應的增加[9]。因此，采用3D-SWE技術對該類結節進行鑒別時，仍存在一定的假陰性或假陽性概率。

綜上所述，常規超聲聯合3D-SWE調整的聯合TI-RADS分級與常規TI-RADS分級對于TMC具有相似的診斷價值，但前者可顯著提升診斷的敏感度、降低漏診率。本研究也存在一定的局限性：①樣本量較少，需要進一步擴大樣本量對本研究的結果加以證實。②不是所有的良性結節均經過手術病理證實，部分結節是根據細胞學活檢聯合BRAFV600E基因檢測以及超聲隨訪進行判定，可能會存在一定的假陰性。③本研究對于TI-RADS的升級與降級標準討論有限，因此為更好地提高甲狀腺結節的診斷率，如何把握升級與降級標準也有待進一步研究。