貝伐珠單抗聯合化療治療晚期結直腸癌的效果觀察

張 楊

（丹東市第一醫院放療科，遼寧 丹東 118000）

全球每年新發結直腸癌患者多達120萬人以上，男性、女性的平均發病率分別為17/10萬、14/10萬[1-2]。我國2016年發布的數據顯示，結直腸癌的發病率、病死率分別占癌癥譜的第4位、第5位，每年新增的死亡數將近16萬人[3]。國外多項大型RCT表明，含氟尿嘧啶的化療方案聯合貝伐珠單抗治療能夠明顯改善結直腸癌和轉移性結直腸癌患者的生存狀況[4-5]。本研究旨在探討貝伐珠單抗聯合化療治療晚期結直腸癌的效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年6月至2017年3月146例晚期結直腸癌患者為研究對象。納入標準：①KPS評分＞70分，預計生存期至少3個月；②心、肝、腎等重要臟器基本正常；③年齡18～80歲；④無完全性腸梗阻；⑤無化療及貝伐珠單抗使用禁忌證。這些患者均為結直腸腺癌，被隨機分為兩組，每組各73例。研究組：男41例，女32例，年齡41～73歲，中位年齡58.6歲，結腸癌39例，直腸癌34例。對照組：男45例，女28例，年齡44～71歲，中位年齡55.9歲，結腸癌35例，直腸癌38例。兩組一般資料無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法 兩組患者均接受FOLFOX化療方案：第1天靜脈滴注奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20040817）85 mg/m2與亞葉酸鈣（國藥一心制藥有限公司，國藥準字H20053382）400 mg/m2，靜脈注射5-氟尿嘧啶（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20073024）400 mg/m2，然后以靜脈泵注的方式持續48 h泵入5-氟尿嘧啶2400 mg/m2，以2周為一周期，共4個周期。對照組患者的治療僅限于此，研究組患者在此基礎上靜脈滴注貝伐珠單抗（德國 Roche Diagnostics GmbH，批準文號：S20120068）5 mg/kg，每2周1次，以2周為1個周期，共4個周期。

1.3 觀察指標 參考2000年世界衛生組織提出的實體瘤療效評價標準[6]。①病灶完全消失，且能維持1個月以上者為完全緩解：②病灶最大徑總和縮小≥30%，且能維持1個月以上者為部分緩解；③未達到PR標準為穩定；④發生新的病灶或病灶最大徑之和增加＞20%者為進展。記錄治療期間不良反應發生情況，以手術結束為隨訪起點，分析患者的中位無進展生存時間與中位總生存時間。

1.4 統計學方法 采用SPSS18.0統計軟件分析處理數據，計數資料以率表示，行χ2檢驗；計量資料以“”表示，行t檢驗，采用Kalan-Meier法分析患者的生存情況。P＜0.05表示兩組差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較 研究組患者的有效率為68.49%，獲益率為91.78%，對照組的有效率為35.61%，獲益率為80.82%，比較具有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者不良反應發生率比較 兩組患者的不良反應均較輕，患者可耐受，無3～4級骨髓抑制、惡心嘔吐、肝腎功能損害等發生。對照組僅2例患者出現3級疲乏、1例腹瀉。研究組患者與貝伐珠單抗相關的不良反應主要為1～2級皮疹、便血，其中皮疹6例，便血2例，停藥后自行消失。未見胃腸穿孔、動靜脈栓塞等嚴重不良反應。組間比較無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組近期療效比較[n（%）]

2.3 兩組患者遠期生存率比較 研究組患者中位無進展生存時間為6.2個月（3.8～12.6個月），中位總生存時間為12.5個月（4.9～22.7個月），對照組患者為3.2個月（2.0～9.4個月）、8.4個月（3.8～20.2個月）。兩組患者數據比較，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

近十年里，我國的結直腸癌發病人數逐年上升，已成為我國第三大惡性腫瘤。幾乎一半的新診斷患者死于復發、轉移，特別是肝轉移。資料顯示，初診的結直腸癌患者中20%～25%有肝轉移，超過60%的患者最終會出現肝轉移[7-8]。化療是治療晚期結直腸癌的重要方法，但實際效果差強人意。近年，惡性腫瘤的分子靶向治療拉開了抗癌新的序幕。腫瘤組織內的新生血管是腫瘤侵襲、轉移的重要條件，目前已發現的與腫瘤血管生成有關的因子不下30種[9]，VEGF便是其中一種重要的促成血管生成因子。貝伐珠單抗是全球第一個被批準用于抑制血管生長的單克隆抗體藥物，它能以VEGF/VEGFR為靶，抑制腫瘤新生血管生成，阻止內皮細胞增殖，限制腫瘤的生長，從而發揮抗腫瘤作用；同時還能改變內皮細胞的通透性，使化療藥物更容易進入腫瘤組織內，提高化療效果[10-11]。研究表明，常規化療加用貝伐珠單抗能延長轉移性結直腸癌患者一線治療的無進展生存期與總生存期，以及延長二線治療患者的無進展生存期[12-13]。國內一項前瞻性、非干預性、全國多中心臨床研究表明，在含氟尿嘧啶化療方案的基礎上加用貝伐珠單抗，用于結直腸癌患者的一線或二線治療，生存獲益比較客觀[14]。本研究結果顯示，對照組患者單純化療的有效率為35.61%，獲益率為80.82%，而研究組患者加用貝伐珠單抗后，有效率與獲益率可提高到68.49%、91.78%。對照組患者中位無進展生存時間為3.2個月，中位總生存時間為8.4個月，而研究組患者可進一步延長至6.2個月、12.5個月。中國注冊臨床研究表明，貝伐珠單抗的安全性較高，很少引起白細胞減少，不過會增加3級以上的高血壓發生率[15]。本研究中，患者出現的與貝伐珠單抗相關的不良反應主要為1～2級皮疹、便血，但患者均能夠耐受。

綜上所述，晚期結直腸癌患者采用貝伐珠單抗聯合化療治療能夠顯著提升療效，延長生存期，安全有效，優于單純化療治療。