考來維侖治療膽汁酸性腹瀉有效性和安全性的Meta分析

楊楠，高潔，劉娟，黃蓉，陳洪

(1.東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009；2.東南大學附屬中大醫院 消化內科，江蘇 南京 210009)

膽汁酸性腹瀉(bile acid diarrhea，BAD)又名“膽汁酸吸收障礙(bile acid malabsorption，BAM)”，是由膽汁酸代謝異常導致大腸中過多的膽汁酸不能被吸收，刺激腸道黏膜使其通透性增加，腸液分泌增多，同時腸道蠕動增加導致的慢性腹瀉。1967年梅奧診所的Hofmann首次提出“膽源性腹瀉、膽汁性腸病”的概念[1]。后來人們根據病因將膽汁酸相關腹瀉分為3型：Ⅰ型為因回腸疾病如克羅恩病及回腸切除術所致的膽汁酸吸收障礙；Ⅱ型為特發性或原發性BAD，其發病原因不明；Ⅲ型為其他胃腸道疾病包括膽囊切除術、小腸細菌過度繁殖、顯微鏡下結腸炎等導致的膽汁酸吸收障礙[2]。隨著研究的不斷深入，越來越多的藥物被用于治療BAD，且療效也得到有效證實。目前推薦用于BAD治療的包括膽汁酸螯合劑、法尼醇X受體(FXR)激動劑、洛哌丁胺及低脂飲食治療[3]。第一代膽汁酸螯合劑考來烯胺(cholestyramine)是臨床治療BAD的常規用藥，較多臨床試驗證實其有效性在70%左右，少數病人因不能耐受其副作用而停止用藥，同時也因口感欠佳而導致用藥依從性差[4-6]。2000年上市的新一代膽汁酸螯合劑考來維侖(colesevelam)已應用于臨床，作為BAD初始治療及二線治療手段。本研究旨在探討考來維侖治療BAD的有效性及安全性，以及考來維侖與考來烯胺治療BAD臨床應用的差異情況。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

英文文獻使用檢索詞bile acid diarrhea、bile acid malabsorption、 colesevelam，在PubMed、Web of science、Medline、EMBASE和Cochrane library數據庫檢索；中文文獻使用檢索詞膽汁酸性腹瀉、膽汁酸吸收障礙和考來維侖，在CNKI 和萬方數據庫檢索。檢索2019年12月之前符合檢索詞的所有文獻。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 (1) 國內外已發表的考來維侖治療BAD的文獻，包括隨機對照研究和非隨機對照研究。(2) 患者由14C-甘氨膽酸呼氣試驗、糞便BA檢測、75SeHCAT、血GF19檢測或血C4檢測診斷為BAD[7-8]，接受考來維侖初始或二線治療。(3) 結局指標：包括有效性(癥狀或Bristol糞便量表改善)和安全性(報告了不良反應發生情況)。

1.2.2 排除標準 (1) 除中文、英文外其他語種的研究。(2) 考來維侖與其他藥物聯用或聯合飲食治療。(3) 主要數據缺失，無法進行統計分析。

1.3 文獻質量評價與統計學處理

使用非隨機對照試驗評價工具ROBINS-I量表對納入文獻進行偏倚風險評價[9]。使用Stata 14.0統計軟件對有效率進行分析，以P<0.05為差異具有統計學意義，I2>50%采用隨機效應模型分析。由于最終納入文獻少于10篇，無法采用漏斗圖檢驗發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索情況

初步檢索出282篇文獻，均為英文文獻，未檢索到符合檢索條件的中文文獻。經兩人獨立閱讀標題和文獻篩查去重及剔除不符標準的文獻篇270篇，進一步閱讀統計數據最終納入4篇文獻(流程見圖1)，文獻基線資料見表1。

表1 4項關于考來維侖和考來烯胺治療BAD研究的詳細資料

2.2 文獻質量評價

本次納入文獻質量評價采用ROBINS-I量表，如表2所示，根據混雜偏倚、選擇偏倚、丟失數據偏倚、結局測量偏倚和選擇性報告偏倚，所有納入的研究被歸類為低風險。由于單臂研究只有1個干預組，因此不適用于干預分類，且部分研究無對照組或缺乏有關意向干預偏離的信息，故研究整體的偏倚風險評價為低風險。

表2 偏倚風險評價(ROBINS-I量表)

2.3 Meta分析結果

2.3.1 考來維侖用于BAD初始與二線治療的總有效率 根據納入標準，最終有4篇文獻[10-13]納入Meta分析，考來維侖初始和二線治療患者總計94例，有效63例(表1)，總有效率為67%。經異質性檢驗，I2=86.57%，P<0.05，表明異質性較大，故應用隨機效應模型分析，并繪制森林圖(圖2)，可見考來維侖治療BAD的總有效率為60%(95%CI為0.34～0.86)。

圖2 考來維侖治療BAD有效率森林圖

2.3.2 考來維侖用于BAD初始治療與二線治療的療效比較 根據納入文獻分析，對BAD患者初始治療使用考來維侖時有效率為61.2%。若初始治療使用考來烯胺無效再換用考來維侖進行二線治療的有效率為53.3%。

2.3.3 考來維侖治療BAD不良反應 納入文獻中有3篇文獻[10-12]記錄了不良反應發生情況(表1)，80例接受考來維侖治療的BAD患者中有7例發生了不良反應，其中以腹脹和便秘多見，各有4例，森林圖(圖3)示總不良反應發生率為6%(95%CI為0.00～0.18；I2=51.74%，P=0.13，存在異質性)。

圖3 考來維侖治療BAD不良反應發生率森林圖

3 討 論

3.1 考來維侖治療BAD的有效性和安全性

Meta分析顯示，約60%的BAD患者對考來維侖治療有反應，包括應用考來維侖為初始治療和考來烯胺治療失敗后二線治療的患者，考來維侖初始治療和二線治療有效率無明顯差異，對于應用考來烯胺效果不佳或不能耐受的患者來說是不錯的選擇。在安全性方面，不良反應發生率低，以便秘、腹脹這兩種癥狀較為常見，無重度不良反應。可見，考來維侖說明書雖未明確說明可以用于治療BAD，但其治療是安全有效的。

3.2 考來維侖與考來烯胺臨床應用比較

納入Meta分析的文獻中，僅有2篇[10,12]報道了考來烯胺作為初始治療的數據，總體有效率為59.3%，與考來維侖無明顯差異。有調查發現，與考來烯胺相比，克羅恩病術后合并BAD患者更容易接受服用考來維侖，同時更多患者的腹瀉癥狀得到改善，且只有考來維侖與克羅恩病患者克羅恩病疾病活動指數(CDAI)下降及生活質量改善相關[14]。考來維侖對BAD分型更具針對性的療效需要進一步試驗探索。到目前為止，由于考來烯胺作為一代膽汁酸螯合劑應用較為廣泛，且有明確的適應證，故未將其作為替代性治療方案。尚且沒有高等級證據數據表明考來維侖治療有效率高于考來烯胺才將其作為考來烯胺治療失敗后的補救措施，但很多研究表明考來烯胺治療失敗后的患者服用考來維侖治療有效，并且具有很好的耐受性而能堅持長期服用，這可能得益于考來維侖不良反應發生率較考來烯胺低，并且克服了后者口感差難以堅持服用的問題。

總結二者在劑型、劑量、不良反應、價格方面的優缺點如下：(1) 劑型：考來烯胺多為粉劑，也有顆粒，味道較差；考來維侖有片劑、粉劑和顆粒，其味道改善，但片劑較大，每天服用很多片時對患者來說亦是一個挑戰[10]。(2) 劑量：考來烯胺通常以(2次×4 g)·d-1為初始劑量，并根據反應進行調整，最大劑量可用至24 g·d-1。考來維侖的劑量為3.75 g·d-1(625 mg×2片×3次)，最大可用至4.375 g·d-1，藥片較大和服藥頻次高可能會導致患者治療依從性下降。Wedlake等[10]研究發現，考來維侖在1.25～3.75 g·d-1的劑量范圍內有效，且患者耐受性良好。在一項長達13年的隨訪調查中，有38%的受訪者繼續使用考來烯胺，而32%的患者改用考來維侖[15]。加拿大胃腸病學會(CGA)建議應進行每日劑量滴定以最大程度地減少副作用，應用使癥狀最小化所需的最低劑量維持治療[16]。(3) 不良反應/藥物相互作用：考來維侖在胃腸道中可形成聚合物凝膠，與其他膽汁酸螯合劑相比在腸道環境中的凝膠黏稠度更高[17]。臨床試驗表明，二者都會引起便秘及腹部不適這些常見的不良反應，考來維侖較為少見；也有可能引起脂溶性維生素的缺乏，長期用藥時，建議定期監測血清維生素水平以及凝血酶原時間[18]。此外，考來烯胺會與甲狀腺制劑、華法林、氫氯噻嗪、青霉素G、地高辛等藥物發生相互作用；考來維侖因結構不同，可降低與其他藥物相互作用的可能性[19-20]。(4) 價格：378 g考來烯胺價格為101美元，考來烯胺90片(每片625 mg，共56.25 g)售價308美元(所有價格均為2019年10月14日美國GoodRx官網平均零售價格)，即服用考來烯胺最大劑量24 g·d-1時的花費約6.4美元·d-1(4 g·d-1時花費1.07美元·d-1)，而服用考來維侖3.75 g·d-1的每天花費為20.5美元[1]。Riemsma等[21]進行了一項成本效益研究，在英國進行的75SeHCAT測試的費用高達480美元，膽汁酸螯合劑試驗性診斷試驗期為2～4周，使用考來烯胺花費相對便宜。在某些國家例如西班牙，考來維侖較高的成本限制了其使用[22]，在一些依靠試驗性治療作出診斷的國家也存在這樣的問題，故在功能性腹瀉或腹瀉型腸易激綜合征患者的早期治療中使用考來烯胺經驗性治療是較為經濟可行的方法。

3.3 本次研究的局限性

本次Meta 分析存在以下局限性：(1) 納入文獻包括回顧性病例研究和隨機對照研究共4篇，數量較少，無法分析發表偏倚；(2) 資料采用單臂試驗數據，為自身前后對照，未獲得基線數據可比性相關信息；(3) 異質性較大、數據較少無法進行亞組分析及敏感性分析，考慮主要來源于納入研究類型、診斷標準不同、樣本量不足。

綜上所述，考來維侖治療BAD的療效是確切的，具有許多潛在優勢。與考來烯胺相比，考來維侖的優勢在于對膽汁酸的結合親和力強4～6倍，具有更好的耐受性，并且臨床相互作用較少，但是由于有限的臨床經驗和較高的成本且未經監管部門批準用于BAD，其多被保留用于二線治療。因此，很有必要進行大樣本、多中心的雙盲隨機對照試驗進一步評估考來維侖的有效性和安全性，提供更多客觀臨床證據，增強研究結果的可信度，以更好地指導考來維侖在BAD治療中的應用。