CD38表達對成人BCR/ABL融合基因陽性急性B淋巴細胞白血病預后的影響

侯強，史玉葉，陶善東，陶紅，張權娥，張哲，王春玲

(徐州醫科大學淮安臨床學院 血液內科，江蘇 淮安 223300)

急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是一種起源于造血干祖細胞以原始幼稚淋巴細胞異常增生為特征的惡性疾病，占急性白血病的30%～40%，且患者5年生存曲線與年齡呈明顯負相關，17歲時5年生存率75%，20歲為48%，70歲時僅約15%[1]。斷裂點簇基區-Abelson酪氨酸激酶(BCR-ABL)為發生于ALL的重現性遺傳學異常，多見于成人B淋巴細胞ALL(B-ALL)，它的表達往往提示預后不良[2-3]。雖然酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的應用極大改善了患者的預后，但由于藥物不耐受及耐藥，仍有部分患者預后較差[4-5]。白細胞分化抗原38(CD38)是一種單鏈跨膜糖蛋白，廣泛分布于T、B和NK等正常造血細胞膜。它也是干祖細胞的標記，作為異常免疫標記用于ALL患者微小殘留病的篩選和監測[6]。在廣泛使用TKI的時代，CD38表達對B-ALL尤其是BCR/ABL陽性(BCR/ABL+)的B-ALL患者預后及療效的影響暫不明確。我們回顧性分析了2014年至2017年在我院就診的74例B-ALL患者的臨床資料，探討CD38表達與BCR/ABL+ALL患者療效及預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2014年至2017年我院初診的74例B-ALL患者，男34例，女40例。診斷采用WHO 2008標準，所有病例均經細胞形態學、免疫學、細胞遺傳學、分子生物學檢測確診。本研究經我院倫理委員會批準，并按照《赫爾辛基宣言》執行。由于本研究為回顧性設計，相關倫理委員會免除了書面知情同意的需要。

免疫表型檢測：流式細胞儀CD45/SSC設門，檢測MPO、cCD79a、cCD3、CD2、CD5、CD7、CD10、CD19、CD20、CD22、CD11b、CD34、HLA-DR、CD13、CD14、CD15、CD16、CD33、CD64、CD56、CD117、CD38、TdT、CyIg、SmIg，各抗原以≥20%為陽性標準。

BCR-ABL融合基因檢測采用實時熒光定量PCR檢測。

1.2 化療方案

化療分誘導化療、鞏固治療、維持治療3個階段。BCR/ABL陰性(BCR/ABL-)B-ALL患者誘導化療方案包括VDLP(長春新堿或長春地辛+柔紅霉素+左旋門冬酰胺酶或培門冬酶+潑尼松)、COP/COMP(環磷酰胺+長春新堿或長春地辛+米托蒽醌+潑尼松)，經誘導治療血象恢復后(WBC≥1×109L-1，血小板≥50×109L-1)進行鞘內注射預防中樞神經系統白血病。鞏固治療方案包括CAM(環磷酰胺+阿糖胞苷+6-巰基嘌呤)、大劑量甲氨蝶呤(MTX)+左旋門冬酰胺酶(L-ASP)或培門冬酶、DA(柔紅霉素+阿糖胞苷)序貫循環。維持治療方案為6-巰基嘌呤(6-MP)+甲氨蝶呤(MTX)。BCR/ABL陽性B-ALL患者除接受以上化療外，還聯合伊馬替尼400～600 mg·d-1、達沙替尼100～140 mg·d-1進行治療。

1.3 分組及觀察指標

依據CD38表達強度將所有患者分為CD38+組和CD38-組，對兩組患者間年齡、性別、白細胞計數、生存情況、療效進行比較；依據是否表達BCR/ABL融合基因，分為BCR/ABL+組和BCR/ABL-組，兩組均對CD38表達進行亞組分析。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0統計軟件進行統計分析，計量資料采用獨立樣本t檢驗，CD38+組與CD38-組間臨床資料分析采用卡方檢驗，CD38+組與CD38-組完全緩解(CR)率比較采用Fisher精確概率法(無卡方值)，生存分析采用Kaplan-Meier法，P<0.05為差異具有統計學意義。

1.5 隨訪

采用查詢病歷記錄及電話咨詢等方式進行，隨訪截止時間2018年7月。

2 結 果

2.1 CD38+組與CD38-組患者一般特征比較

74例未進行造血干細胞移植的B-ALL患者中，BCR/ABL+者占40.5%，BCR/ABL+患者CD38表達率顯著低于BCR/ABL-患者。38例(51.35%)患者觀察到染色體核型異常，其中5例為預后良好核型，29例為預后不良核型，4例為正常核型。良好染色體核型與預后不良核型患者間未觀察到CD38表達的差異。見表1。

表1 初診B-ALL患者的基線特征

2.2 CD38+組與CD38-組生存比較

CD38+組與CD38-組間總生存期(OS)及無進展生存期(PFS)差異均無統計學意義(χ2=0.872，P=0.350；χ2=1.839，P=0.175),見圖1。鑒于BCR/ABL+組和BCR/ABL-組CD38表達率不同，我們進一步分析了這兩個亞組的生存差異。BCR/ABL+患者中，CD38+組患者的中位OS和PFS顯著低于CD38-組(OS：25.8個月vs15.73個月，χ2=9.099，P=0.01；PFS：25.8個月vs9.27個月，χ2=5.323，P=0.021)，見圖2。但在BCR/ABL-患者中，未觀察到CD38-組患者類似的生存優勢(χ2=0.332，P=0.564；χ2=0.087，P=0.768)，見圖3。

圖1 CD38-組和CD38+組B-ALL患者的OS及PFS比較

圖2 BCR/ABL+ B-ALL患者中CD38-組和CD38+組的OS及PFS比較

圖3 BCR/ABL- B-ALL患者中CD38-組和CD38+組的OS及PFS比較

2.3 CD38+組與CD38-組患者療效比較

30例BCR/ABL+B-ALL患者均接受全身化療聯合TKI治療(16例患者接受伊馬替尼400 mg·d-1治療，6例患者接受伊馬替尼600 mg·d-1治療，其他患者接受達沙替尼100～140 mg·d-1治療)，其中CD38+患者8例，1個療程誘導后CR 7例；CD38-患者22例，1個療程誘導后CR 18例。兩組CR率差異無統計學意義(87.5%vs81.8%，P=0.999)。兩組在誘導化療后MRD清除率無差異。中樞神經系統復發患者共6例，CD38+組與CD38-組各3例。

2.4 治療轉歸

隨訪時間42.7個月，中位隨訪時間12.8個月。3年OS率51.3%，PFS率39.1%。隨訪期間死亡36例，其中早期死亡2例，中樞神經系統白血病1例，腦出血1例，感染5例，死因不明7例，復發20例。

3 討 論

CD38是由位于4號染色體上的CD38基因編碼的一個45 kD多單鏈跨膜糖蛋白，廣泛分布于T、B和NK等正常造血細胞上，可催化環腺苷二磷酸核糖多代謝，在細胞黏附、鈣離子平衡中發揮重要作用[7]。在B淋巴細胞發育的早期，CD38高表達，隨著細胞發育成熟，CD38表達漸減少，在成熟淋巴細胞表達水平很低，然而在B細胞發育的終末階段漿細胞，CD38表達再次表現為強陽性[8]。研究發現，CD38的表達與某些血液疾病的預后相關。在急性髓系白血病患者中，有研究發現CD38的表達升高與預后良好相關(OS延長)，但并未發現CD38表達高低與細胞遺傳學預后分組、CR率或疾病的進展復發有相關性[9]。而Omede等[10]則發現CD38表達在多發性骨髓瘤中是不良預后因素，不僅如此，CD38表達也被認為是B-CLL患者的預后不良指標[11-13]，但在ALL中預后意義不明。

我們的研究結果顯示：(1) 成人B-ALL患者中BCR/ABL陽性率為40.5%，略高于先前文獻所報道的結果[14]。其原因可能與樣本量較少有關。(2) 雖然CD38+組與CD38-組間OS及PFS差異無統計學意義，但亞組分析顯示BCR/ABL+病例中CD38顯著降低。與BCR/ABL-的B-ALL患者相比，BCR/ABL+B-ALL者ABL激酶異常激活，導致下游多種信號通路調控紊亂，造成細胞過度增殖且凋亡受阻[15]；其CD38低表達可能與生物學特征相關。(3) CD38+組和CD38-組CR率差異無統計學意義，OS及PFS亦無明顯差異，與既往研究結果[16]相符。TKI的引入改善了BCR/ABL陽性患者的預后，提高了治療反應率[4]。但是BCR/ABL陽性亞組CD38表達與不良預后相關，提示TKI聯合化療不能改善CD38對患者長期生存不良預后的影響，而Ganzel等[17]報道了1例daratumumab(CD38單抗)治療復發難治性費城染色體陽性B-ALL的病例，患者daratumumab用藥劑量為16 mg·kg-1，先每周1次，共8周，然后每2周1次，共8次；每次治療前常規應用激素。除此之外，還服用普拉替尼及每4周長春新堿給藥1次。患者在短期內獲得了形態學緩解，并在4個月治療后獲得了BCR/ABL轉陰。雖然患者治療6個月后再次復發，但與最初治療前相比，CD38表達顯著下降(90%vs5%)，且無腫瘤溶解綜合征或其他重大不良事件發生。對于CD38+費城染色體陽性B-ALL患者，CD38單抗聯合TKI及化療可能是未來治療的方向。

本研究患者均未行造血干細胞移植，且患者以不同TKI劑型及劑量治療，未作亞組分析，BCR/ABL-的患者也未作BCR/ABL樣相關基因分析，因此我們的結果還有待將來擴大樣本量進一步證實。

綜上所述，在成人BCR/ABL+B-ALL中，CD38的表達為不良預后因素。檢測CD38的表達有助于指導患者的治療及判斷疾病預后。