新輔助化療對胃癌患者術后早期疼痛及圍術期恢復的影響

崔耀梅，許倩，姚遠，李莎，周玉弟，田偉千

(南京中醫藥大學附屬醫院 麻醉科，江蘇 南京 210029)

胃癌是我國常見的消化道惡性腫瘤之一，其發病隱匿，進展迅速，大約80%的患者就診時已進入進展期[1-3]。進展期胃癌(advanced gastric carcinoma，AGC)是指癌組織超出黏膜或黏膜下層達肌層或更深者，伴或不伴淋巴結轉移。目前對AGC臨床采用新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)聯合外科手術的綜合治療方案。NAC可降低腫瘤分期，提高手術根治性切除率，還可延長患者總生存期[4-5]。化療引起的外周神經病變(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是化療最常見的并發癥之一，20%～40%的化療患者會出現CIPN，通常以痛覺過敏或觸誘發痛為主要表現，部分患者發展為不可逆性神經損傷，很大程度降低了患者的生存質量，并降低了患者的生存率[6-8]。術后化療可促使術后急性疼痛轉變為慢性疼痛[9]，而術前使用化療藥物是否會對術后急性疼痛產生影響，目前相關研究較少。本研究回顧性分析新輔助化療對胃癌根治術患者術后早期疼痛及圍術期恢復的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為單中心回顧性列隊研究，數據來源于我院東華數字化醫院信息管理系統中的電子病歷資料和麻醉臨床信息系統中的麻醉記錄單。收集2017年1月至2018年12月間我院腫瘤外科收治行胃癌根治術的進展期胃癌患者的臨床資料，性別不限，年齡≥18歲，ASAⅡ～Ⅲ級。為避免基線資料不齊所產生的偏倚，兩組患者均按照以下標準嚴格進行篩選。納入標準：(1) 我院胃鏡下取材活檢或外院病理檢查證實為胃癌者；(2) 術前腹部增強CT或超聲內鏡評估cTNM分期為T2～T4 (腫瘤已侵犯至肌層或以上)、M0 (無遠處轉移)，伴或不伴淋巴結轉移者；(3) 未行放療等抗腫瘤治療的初始治療者；(4) 未合并嚴重心、肺、腦、腎重要臟器功能不全等手術及化療禁忌者；(5) 除外術前長期服用精神類藥物、止痛藥物或不能配合者。根據術前患者是否采用新輔助化療分為新輔助化療組(N組)和對照組(C組)。N組化療方案為奧沙利鉑加氟尿嘧啶加亞葉酸鈣，化療2個周期，在化療后2周左右進行手術；C組患者術前拒絕進行新輔助化療，直接行手術治療；兩組患者術后均接受輔助化療。所有患者均采用靜吸復合全身麻醉，術中麻醉管理結合患者具體情況和麻醉醫生管理方案施行。術后所有患者均采用靜脈自控鎮痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)，鎮痛泵配置方案：舒芬太尼2.5 μg·kg-1與格拉司瓊6 mg用生理鹽水稀釋至100 ml，設置單次給藥2 ml，輸注速度2 ml·h-1。術后疼痛評估由麻醉醫生、麻醉護士和病房護士組成的急性疼痛小組進行，負責評估和記錄患者術后疼痛數字評價量表 (numerical rating scale，NRS)評分。NRS評分法是由病人主導的主觀疼痛強度評估法(0～10分，0分為無痛，10分為所能想象到的最劇烈的疼痛)。術后鎮痛補救：如患者術后NRS>4分，肌肉注射布桂嗪100 mg或哌替啶50 mg鎮痛，30 min后再次評估。

1.2 數據提取與整理

采用我院電子病歷系統，以“入住科室為消化腫瘤外科且行胃癌根治術”為條件搜索病歷系統內的所有病歷，然后導出患者的所有住院資料，根據術前是否采用新輔助化療方案分為新輔助化療組和對照組，比較兩組患者性別、年齡、體質指數(BMI)、ASA分級、TNM分期、手術時間、氣管導管拔出時間、麻醉后恢復室(postanesthesia care unit，PACU)停留時間、術后幾個時間點(6、24、48、72 h)NRS評分、術后補救性鎮痛藥使用例數、術后首次排便時間、術后住院時間及圍術期不良反應發生情況等，不良反應包括惡心嘔吐、頭暈、呼吸功能不全等。

1.3 統計學處理

采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析。正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間兩兩比較采用t檢驗；術后NRS評分以中位數和四分位數間距表示，采用秩和檢驗。計數資料以例數和百分比表示，對計數資料單元格內頻數<5的采用Fisher確切概率法、頻數≥5的采用χ2檢驗進行組間差異比較。P<0.05認為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者一般情況比較

最終納入研究的有74例患者，新輔助化療組35例，對照組39例。兩組患者性別、年齡、BMI、ASA分級、TNM分期差異無統計學意義，術中阿片類藥物(舒芬太尼、瑞芬太尼)用量、手術時間、術中出血量差異無統計學意義(表1)。

2.2 兩組患者術后NRS評分比較

見表2，N組術后24、48、72 h的NRS評分均高于C組(P<0.05)。

2.3 兩組患者術后補救性鎮痛例數比較

本研究最終共36例患者術后3 d內采用補救性鎮痛，其中N組24例、C組12例患者，每人每次均注射布桂嗪100 mg或哌替啶50 mg，注射完后30 min再次進行疼痛評分，NRS評分<4分。N組術后需要補救性鎮痛治療的患者比例大于C組(68.6%vs30.8%，P<0.05)。

2.4 兩組患者圍術期恢復情況比較

兩組患者氣管導管拔出時間、PACU停留時間、術后住院時間比較差異有統計學意義(P<0.05)，術后首次排便時間比較差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表3。

表3 兩組患者圍術期恢復情況比較

2.5 兩組患者術后不良反應發生率比較

兩組患者術后72 h內惡心(20%vs12.8%)、嘔吐(14.3%vs7.7%)及頭暈(17.1%vs12.8%)發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，兩組患者術后均未出現呼吸抑制等不良反應。

3 討 論

自1982年Frei提出新輔助化療以來，該方法已成為進展期胃癌治療的重要組成部分，其具有諸多優點，如減小腫瘤體積、降低腫瘤分期、提高手術切除率、清除微小轉移灶等[10]。但是術前化療對患者術后有無影響，很多大中心研究結果也不一致。迄今為止，大的Ⅱ、Ⅲ期前瞻性研究如MAGIC等試驗主要關注的是化療毒性，分析新輔助化療法是否具有可行性，以及術后并發癥的觀察研究，對患者麻醉后的恢復及術后早期疼痛的影響關注較少。

CIPN是化療常見的劑量相關性不良反應，主要發生于化療方案中包含長春新堿、紫杉醇、鉑類化療藥的患者[11]。CIPN通常以觸誘發痛或痛覺過敏為主要癥狀，其可能機制包括線粒體功能狀態紊亂、氧化應激反應增加、離子通道發生變化、神經炎癥反應、外周神經結構改變對傷害性感受器中Aδ纖維和C纖維造成損害導致異常疼痛和痛覺敏感[12]。以往認為奧沙利鉑具有水溶性，不易透過血腦屏障，不會對中樞神經系統造成直接損害。Jacobs等[13]動物實驗發現，在外周靜脈使用單次劑量奧沙利鉑，可以引起其濃度在腦脊液中呈時間依賴性增加，導致急性疼痛的發生。

本研究發現，采用新輔助化療增加了胃癌根治術患者術后72 h內疼痛強度及鎮痛藥用量，而與鎮痛相關的不良反應沒有明顯增加，提示術前采用新輔助化療可能導致胃癌患者術后早期痛覺敏感性增加，但兩組患者術后NRS評分均較低，其原因可能是術后使用PCIA泵降低了患者術后整體疼痛強度。接受新輔助化療患者術后早期疼痛敏感性增加，其機制可能是：(1) 鉑類化療藥物主要作用于DNA，并且與DNA形成Pt-DNA化合物，從而使得腫瘤細胞發生凋亡，其作用部位在脊髓背根神經節(DRG)，引發細胞核仁形態學改變，最終導致感覺神經元的凋亡[11]。(2) 在奧沙利鉑/佐米誘導的神經病理性疼痛大鼠模型的A類神經元和C類纖維中觀察到腫脹和空泡變性的線粒體[14]。線粒體代謝異常、活性氧增多、鈣超載、凋亡異常介導神經病理性疼痛的發生和發展。(3) 化療藥物是一種傷害性刺激，可作用于神經-免疫-內分泌系統，激活機體應激反應，促進急性疼痛的產生[15]。

本研究發現，新輔助化療組患者氣管導管拔出時間、PACU停留時間、術后住院時間延長。分析其原因可能是化療藥物的使用抑制肝臟生物轉化，肝藥酶活性下降，對麻醉藥物的清除率下降，影響麻醉藥的分布容積和蛋白結合率[16]，因此術前化療患者有可能對麻醉藥敏感性增加，術前化療的神經毒性作用亦可能影響患者術后的恢復。另有研究表明，腫瘤患者術前使用奧沙利鉑化療可加重麻醉、手術引起的圍術期神經認知損害，導致圍術期神經認知障礙(perioperative neurocognitive disorders，PND)發生率增高、住院時間延長[17-18]。在動物模型中發現，注射高劑量鉑類藥物影響大鼠創面愈合和免疫系統功能，導致大鼠傷口抗拉強度下降，延遲大鼠恢復[19]。化療藥物是全身作用的藥物，干擾破壞全身多個系統，特別是免疫系統以及腸道屏障功能，降低機體因麻醉手術產生應激的恢復能力，導致氣管導管拔出時間、PACU停留時間及術后住院時間延長。此外，術后疼痛也增加機體術后應激反應，影響患者休息與機能鍛煉，延緩術后康復過程，增加患者住院時間。

術后惡心嘔吐(PONV)危險因素包括女性患者、非吸煙者、有PONV史或暈動病史、術中或術后使用阿片類藥物等。此外，使用化療藥物也增加PONV的發生率，但本研究中兩組PONV發生率差異無統計學意義，可能原因是PONV由多種病因學導致，而本研究沒有對影響PONV的其他影響因素進行相關性分析。

本研究基于我院腫瘤外科兩年的患者資料，在病例分布上較好地符合了本省的實際特征。然而受限于資源及時間的限制，本研究僅從消化腫瘤外科同組醫生兩年共計320余例胃癌患者中篩選出符合納入標準的病例共74例患者進行對比。本研究的不足之處：首先，本研究是一個臨床回顧性研究，可能存在其他一些未發現的混雜因素，本研究僅觀察到新輔助化療引起胃癌患者術后鎮痛藥使用次數及疼痛強度增加，但對術前化療引起術后痛覺敏感性增加的可能機制沒有進一步研究。其次，疼痛是患者的主觀感受，其強度與性別、年齡及精神狀態等多因素有關。兩組患者在性別及年齡組成上差異無統計學意義，因此我們認為性別及年齡造成的選擇性偏倚可以忽略，但是本研究也未對其他可能的影響因素進行相關性分析。最后，本研究只是一個單中心的回顧性研究，樣本量偏少，本課題組后期將進行大樣本前瞻性隨機對照試驗，同時采用不同的干預措施來提供更準確的結果，并對可能機制進行進一步研究。

綜上所述，新輔助化療可增加胃癌患者術后早期疼痛及鎮痛藥的使用，延長圍術期的恢復時間。未來有待進一步就此開展基礎和臨床研究，闡明可能的機制，以制訂有效的干預措施。