肌肉脂肪比值在2型糖尿病患者并發(fā)非酒精性脂肪肝中的臨床意義

張帆，蘇小游，徐靜，鄭超

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌科，浙江 溫州 325027）

研究顯示，健康人群中非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患病率為15%～30%[1-2]。而在2型糖尿?。╰ype2 diabetes，T2DM）人群中，NAFLD的發(fā)生率較高，據(jù)調(diào)查超過70%的T2DM患有NAFLD[3-4]。糖尿病與NAFLD的發(fā)生和進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)[5]，同時NAFLD也會對T2DM的血糖控制及并發(fā)癥產(chǎn)生不良影響[6]。因此，探討NAFLD與T2DM之間的機(jī)制及早期發(fā)現(xiàn)T2DM合并NAFLD患者具有重要的臨床意義。

內(nèi)臟脂肪堆積與NAFLD的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)[7]，肌肉減少癥也會導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生率增加[8]，上述兩種人體成分的變化往往同時發(fā)生，被稱為肌少性肥胖[9]。目前有關(guān)肌少性肥胖與NAFLD的關(guān)系研究甚少，尤其在T2DM人群，目前國內(nèi)外尚未見報(bào)道。為此，本研究探討肌少性肥胖，即肌肉脂肪比值（skeletal-to-visceral ration，SVR）與T2DM患者NAFLD發(fā)生之間的關(guān)系及可能機(jī)制。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2017 年4 月至8 月于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者394例，其中男186例，女208例。分為NAFLD組和非NAFLD組。入選標(biāo)準(zhǔn)：45歲≤年齡≤75歲的T2DM患者，資料完整，性別不限，種族不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病毒性肝炎、藥物性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃?、全胃腸外營養(yǎng)等可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病；②飲酒折含乙醇量男性大于140 g/周，女性大于 70 g/周[10]；③HBSAg或HCV-Ab陽性；④嚴(yán)重的心腎疾病及惡性腫瘤；⑤營養(yǎng)紊亂性疾?。ㄈ绨┌Y、甲狀腺疾病、骨骼畸形和截肢）；⑥急慢性感染或近期有創(chuàng)傷、手術(shù)者。本研究通過本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受檢者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 體格檢查和血清學(xué)檢查：每個受檢者均接受全面的體格檢查。包括身體測量（身高、體質(zhì)量和腰圍）和靜息狀態(tài)血壓測量。受檢者脫去鞋、帽、外衣后測量身高、體質(zhì)量。身高精確到0.1 cm，體質(zhì)量精確到0.1 kg，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），腰圍為髂嵴和肋骨緣中間的周長，測量精確到0.1 cm。用水銀血壓計(jì)在仰臥位上休息5 min后測量血壓（1 mmHg=0.133 kPa）。所有受檢者均禁食12 h后，于清晨6時抽取肘靜脈血。血清學(xué)檢查包括糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-c）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-c）、白蛋白、血尿酸、肌酐、空腹血清胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）。

1.2.2 人體成分的測定：采用InBody 720身體成分分析儀（韓國拜斯倍斯公司）進(jìn)行測定，為了減小測量誤差，統(tǒng)一測量條件，病區(qū)內(nèi)設(shè)獨(dú)立檢查室，室溫恒定于25 ℃，由專人培訓(xùn)后進(jìn)行測量，測量方法參照文獻(xiàn)[11]。測量項(xiàng)目：四肢骨骼肌肌肉質(zhì)量、體脂肪率、內(nèi)臟脂肪面積。既往研究證明雙生物阻抗分析儀與腹部CT測量的內(nèi)臟脂肪面積具有良好相關(guān)性[12]。以身高校正的四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)=四肢骨骼肌肌肉質(zhì)量/身高2[13]，SVR=四肢骨骼肌肌肉質(zhì) 量/內(nèi)臟脂肪面積。T2DM患者根據(jù)SVR水平三等分，在男性人群Q1：＜188 g/cm2，Q2：188～239 g/cm2，Q3：＞239 g/cm2；女性人群Q1：＜125 g/cm2，Q2：125～154 g/cm2，Q3：＞154 g/cm2。

1.2.3 NAFLD的診斷：所有受檢者均行肝臟超聲檢查，脂肪肝的判定按照中華醫(yī)學(xué)會肝臟學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的非酒精性肝病診療指南中B超診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，規(guī)定具備以下3項(xiàng)腹部超聲表現(xiàn)中的兩項(xiàng)者為彌漫性脂肪肝：①肝臟近場回聲彌漫性增強(qiáng)（“明亮肝”），回聲強(qiáng)于腎臟；②肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；③肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸衰弱。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的以M（P25，P75）表示，2組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，2 組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Pearson相關(guān)分析法分析SVR與年齡、BMI、腰圍、血脂等指標(biāo)相關(guān)性；采用多元logistic回歸分析方法，計(jì)算SVR與NAFLD的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度（OR）及其95%CI。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NAFLD組和非NAFLD組基本特征比較 與非NAFLD組比較，NAFLD組體質(zhì)量、BMI、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積、體脂肪率、舒張壓、血尿酸、TC、TG均顯著增高，而女性比例、四肢骨骼肌質(zhì)量、SVR顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 脂肪肝和非脂肪肝組間基本特征比較

2.2 SVR與代謝因素的相關(guān)分析 采用Pearson相關(guān)分析方法分析SVR與其他代謝因素的關(guān)系，結(jié)果顯示，在男性組，SVR與年齡、BMI、腰圍、收縮壓呈負(fù)相關(guān)（r=-0.546、-0.365、-0.437、-0.177，P＜0.05），女性組，SVR與BMI、腰圍呈負(fù)相關(guān)（r= -0.190、-0.212，P＜0.05）。見表2。

2.3 不同SVR水平與NAFLD患病率的關(guān)系 隨著SVR水平的升高，NAFLD患病率呈下降趨勢。男性組，Q1、Q2、Q3組NAFLD的患病率分別為45.2%、37.1%、16.1%。女性組，Q1、Q2、Q3組NAFLD的患病率分別為64.3%、47.0%、29.0%，不同SVR之間NAFLD發(fā)病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.4 SVR與NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的logistic回歸分析 多因素logistic回歸分析顯示，在女性組中，SVR是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Q1組和Q2組發(fā)生NAFLD的OR值分別為4.21和2.95，但男性組NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn)沒有增加（P＞0.05），見表3。

2.5 SVR預(yù)測NAFLD的ROC曲線分析 應(yīng)用ROC曲線分析SVR預(yù)測NAFLD的價值，結(jié)果見圖1。男性組和女性組的AUC分別為0.66和0.63（P＜0.05），截?cái)嘀捣謩e為229 g/m2和139 g/m2，男性組的敏感度和特異度分別為47%和82%，女性組的敏感度和特異度分別為57%和69%。當(dāng)男性SVR≤143 g/m2或女性SVR≤96 g/m2時，預(yù)測NAFLD發(fā)生的敏感度達(dá)到95%。

表2 SVR與代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析結(jié)果

表3 SVR與NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

脂肪肝是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)因素所致，以肝細(xì)胞脂肪變性為主的臨床病理綜合征。近年來，NAFLD的患病率隨著肥胖率和代謝綜合征患病率的增加而逐漸增高，已成為重要的公共衛(wèi)生問題[14]。因此，探究NAFLD的發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素，并針對其相關(guān)因素實(shí)施有效干預(yù)具有重要意義。本研究入選394例T2DM患者作為研究對象，發(fā)現(xiàn)合并脂肪肝者占40.3%，顯著高于普通人群脂肪肝的發(fā)生率[1]。 此外，NAFLD組的體質(zhì)量、BMI、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積、體脂肪率、四肢骨骼肌質(zhì)量、SVR、舒張壓、血尿酸、HbAlc、TC、TG水平均顯著高于非NAFLD組，提示NAFLD與肥胖測量指標(biāo)、四肢骨骼肌質(zhì)量、內(nèi)臟脂肪面積、SVR、血脂水平及代謝綜合征等因素密切相關(guān)。

本研究進(jìn)一步分析SVR與NAFLD的相關(guān)性，結(jié)果顯示NAFLD的發(fā)生率隨著SVR水平的下降而升高，在校正了年齡等影響因素后，多因素logistic回歸顯示女性組SVR是NAFLD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外本研究還發(fā)現(xiàn)SVR與多種肥胖指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，提示對于SVR水平的降低，臨床應(yīng)引起更大重視。

既往研究發(fā)現(xiàn)肌肉減少癥和內(nèi)臟脂肪堆積均與胰島素抵抗和NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[15]。而且，由于年齡相關(guān)的身體成分的變化，肌肉減少癥通常伴隨著身體脂肪的增加，反之亦然，這被定義為肌少性肥胖[9]，肌肉減少癥和肥胖并存可能會引起更嚴(yán)重的代謝紊亂和NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。然而，目前國內(nèi)外對肌少性肥胖的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)生的不良結(jié)局未達(dá)成一致。BAUMGARTNER[16]通過使用雙能X線骨密度儀測量方法，把肌肉量定義為四肢骨骼肌肌肉質(zhì)量除以身高的平方，當(dāng)肌肉量低于相應(yīng)族群健康青年人平均值2個標(biāo)準(zhǔn)差時即可判定為肌少癥。男性正常平均值為7.26 kg/m2，女性為5.5 kg/m2。 LIM等[17]提出利用生物阻抗測量方法，通過絕對的骨骼肌質(zhì)量與體質(zhì)量百分比來診斷肌少癥。當(dāng)該百分比低于相應(yīng)族群健康青年人平均值1個標(biāo)準(zhǔn)差時即可判定為肌少癥。在這項(xiàng)研究中提到骨骼肌質(zhì)量與體質(zhì)量之比可能更適合東亞人群。此外診斷肥胖的指標(biāo)有BMI、腰圍、內(nèi)臟脂肪面積等，本研究通過SVR指標(biāo)來間接評價肌少性肥胖，具有以下優(yōu)勢：①整合了兩種不同但又互補(bǔ)的人體測量學(xué)指標(biāo)，對NAFLD的不良影響放大；②考慮到人體成分的不同組成比例，可以彌補(bǔ)單純采用BMI、腰圍等進(jìn)行診斷的不足，此外我們采用多頻生物電阻抗分析儀測定，能夠準(zhǔn)確反映人體內(nèi)脂肪及肌肉的含量和分布，因而能夠準(zhǔn)確預(yù)測糖尿病患者并發(fā)NAFLD情況。本研究進(jìn)一步證實(shí)了上述觀點(diǎn)，ROC曲線分析結(jié)果顯示SVR在男女組中形成的AUC均大于0.5，且當(dāng)男性SVR≥290 g/m2或女性SVR≥214 g/m2時，預(yù)測NAFLD發(fā)生的敏感度達(dá)到95%，提示SVR可作為臨床評估T2DM患者并發(fā)NAFLD的一項(xiàng)重要參考指標(biāo)。

圖1 SVR預(yù)測NAFLD的ROC曲線分析

本研究還發(fā)現(xiàn)與男性人群相比，女性NAFLD的患病率及SVR對NAFLD的影響均明顯高于男性。該結(jié)果與既往研究結(jié)果[13]一致，與同齡男性人群相比，女性的四肢骨骼肌質(zhì)量偏低而內(nèi)臟脂肪面積偏高，這可能是女性更易發(fā)生NAFLD的原因。此外，本研究中絕大多數(shù)女性處于絕經(jīng)期，激素水平的變化加速了四肢骨骼肌肌肉流失和內(nèi)臟脂肪的累積[21]，所以導(dǎo)致更高的罹患NAFLD風(fēng)險(xiǎn)。提示對于絕經(jīng)婦女應(yīng)特別關(guān)注SVR的監(jiān)測，以早期預(yù)防NAFLD的發(fā)生和進(jìn)展。

SVR降低導(dǎo)致NAFLD的機(jī)制可能包括：①骨骼肌是胰島素介導(dǎo)的處理葡萄糖的主要效應(yīng)器官，作為最大的胰島素敏感組織，它的質(zhì)量流失，能夠加速胰島素抵抗。此外，內(nèi)臟脂肪積累也會導(dǎo)致胰島素抵抗增加。因此，SVR水平降低與胰島素抵抗相 關(guān)。②有研究顯示，骨骼肌質(zhì)量降低和內(nèi)臟脂肪堆積與炎癥性細(xì)胞因子表達(dá)增加相關(guān)[22]，如血液中腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1及C反應(yīng)蛋白顯著升高，因此，SVR水平降低反映慢性低度炎癥狀態(tài)。③由于骨骼肌肉質(zhì)量和內(nèi)臟脂肪堆積與低體力活動行為相關(guān)，低SVR可能反映久坐不動的生活方式。綜上所述，胰島素抵抗、慢性低度炎癥、久坐生活方式，可為SVR與NAFLD之間的相關(guān)性機(jī)制。與之相符，在本研究中，校正多因素后logistic回歸分析顯示，T2DM女性患者Q1組和Q2組發(fā)生NAFLD的OR值分別為4.21和2.95。

本研究也存在諸多的局限性和不足之處。首先，作為一項(xiàng)橫斷面研究，不能推斷SVR之與NAFLD發(fā)生之間的因果關(guān)系，有待后續(xù)的隊(duì)列研究證明。其次，本研究采用雙生物阻抗分析儀測定內(nèi)臟脂肪面積，而MRI和CT是目前公認(rèn)的評估內(nèi)臟脂肪分布情況最為準(zhǔn)確、客觀的影像學(xué)檢查技術(shù)。流行病學(xué)調(diào)查顯示雙生物阻抗分析儀與腹部CT測量的內(nèi)臟脂肪面積具有良好相關(guān)性（r=0.821，P＜0.001）[18]，且具有安全性高、成本低、操作簡單、無輻射等優(yōu)勢。最 后，因受多因素影響，本研究納入樣本量較少，無法得出明確的結(jié)論。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者SVR水平，即四肢骨骼肌質(zhì)量與內(nèi)臟脂肪面積的比值，與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)，可作為臨床評估T2DM患者并發(fā)NAFLD的一項(xiàng)重要參考指標(biāo)。維持好的肌肉和功能并降低內(nèi)臟脂肪面積在NAFLD的防治中具有重大意義。