腸道病毒71型滅活疫苗上市后安全性主動與被動監測

陳玲萍，孫肖瑜，魏晶嬌，鄭曉春，李萬倉，王志剛

（溫州市疾病預防控制中心 免疫預防所，浙江 溫州 325000）

腸道病毒71型（enterovirus type 71，EV71）是人類腸道病毒的一種，是引起重癥手足口病和相關死亡的主要病原[1-2]。2015年底，我國自行研發的EV71滅活疫苗率先上市，是目前唯一可用于預防手足口病的疫苗。疫苗安全性問題歷來是各級機構及公眾最為關心的問題之一，盡管新疫苗上市前已通過臨床試驗安全性評估，但一些罕見的不良反應只能在上市后的安全性監測中被發現[3]。目前EV71滅活疫苗已在溫州市社區人群中廣泛開展接種，有必要開展相關研究，客觀評價新疫苗的安全性，為EV71疫苗的應用積累安全性數據。

1 對象和方法

1.1 對象 2017年1月1日至12月31日，全市所有遵循知情同意、自愿、自費原則接種EV71疫苗的健康易感嬰幼兒，均納入研究對象。EV71疫苗（Vero細胞）接種對象為6～35月齡，EV71疫苗（人二倍體細胞）接種對象為6～59月齡。

1.2 方法

1.2.1 主動監測：選取瑞安市、蒼南縣兩個縣市轄區內83家預防接種門診，分別于接種后30 min、3 d和30 d通過面談、電話等方式，對2017年間接種EV71疫苗的對象進行主動隨訪，觀察不良反應發生情況，填寫統一的隨訪表，收集受種者信息和不良反應資料。

1.2.2 被動監測：通過中國免疫規劃信息管理系統“疑似預防接種異常反應（adverse event following immunization，AEFI）監測系統”數據庫，收集2017年全市接種EV71疫苗不良反應被動報告資料。

1.3 質量控制 所有參加觀察項目人員均具有從業資質，經過統一培訓，完成隨訪后及時對調查表進行核實修正，由縣市兩級疾控中心定期開展督導。

1.4 定義及分類 AEFI是指在預防接種過程中或接種后發生的可能造成受種者機體組織器官、功能損害，且懷疑與預防接種有關的反應。AEFI根據 《全國疑似預防接種異常反應監測方案》按發生原因分成以下5 種類型：不良反應（包括一般反應和異常反應）、疫苗質量事故、接種事故、偶合癥和心因性反應。

1.5 統計學處理方法 使用EpiDate 3.1軟件建立數據庫，通過Excel 2007進行數據整理，采用SPSS 23.0軟件進行χ2檢驗和趨勢χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 監測報告情況 2017 年溫州市共主動監測EV71疫苗接種對象10 848例，其中蒼南縣4 361例，瑞安市6 487 例，年齡為6～59 月齡，男5 615 例，女5 233例，性別比為1.07:1。通過主動隨訪共發現170 例不良反應，其中一般反應157 例，異常反應13 例，未發生疫苗質量事故、接種事故和心因性反應，總不良反應發生率為156.7/萬，異常反應發生率為12.0/萬。2017年溫州市AEFI監測系統共報告EV71疫苗相關AEFI 56例，分類為一般反應 49例、異常反應6例、偶合癥1例，接種EV71疫苗總劑次數132 440，全市總不良反應報告發生率為4.2/萬，異常反應報告發生率為0.5/萬。主動監測的不良反應發生率及異常反應發生率均高于被動監測，差異均有統計學意義（χ2=1488.47、42.34，P＜0.001）。2017年瑞安市和蒼南縣兩地被動監測的不良反應報告發生率為9.7/萬（25/25 739），由此推斷EV71疫苗被動監測不良反應漏報率為93.8%（147/156.7）。

2.2 不良反應臨床癥狀 EV71 疫苗主動監測中，所有不良反應主要以發熱為主，占78.8%（134/170），其次為腹瀉。發生時間主要集中在接種后30 min～3 d內，占62.4%（106/170）。接種后30 min內、 30 min～3 d內及4～30 d內不良反應見表1。被動監測不良反應主要臨床表現也以發熱為主，占69.1%（38/55），其次為局部紅腫硬結，異常反應占比10.9%（6/55），見表2。

2.3 年齡及性別分布 主動監測中，女性不良反應發生率高于男性，差異有統計學意義（P＜0.05）。不良反應發生率最高為13～24月齡組，其次為6～12月齡組，趨勢χ2檢驗顯示，隨著年齡增加不良反應發生率有下降趨勢，各年齡組不良反應發生率見表3。被動監測中，不良反應發生例數最多為13～24月齡組，占54.5%（30/55），其次為6～12月齡組，占21.8%（12/55）。

2.4 時間分布 主動監測不良反應發生率夏季較高，最高為8月份（465.8/萬劑），春季較低，3月為最（52.0/萬劑）。被動監測中夏季發生例數最多，占47.3%（26/55），7月為最，冬春季較少，占16.4%（9/55），見圖1。

2.5 不良反應嚴重程度及轉歸 根據《預防用疫苗臨床試驗不良反應分級標準指導原則》標準，主動監測170例不良反應中，嚴重程度分級主要為輕度（1級）或中度（2級），合計占比90.0%；嚴重（3級）反應17例，均為發熱＞39.0 ℃（腋溫），未出現潛在的生命威脅（4級）級別反應。治療情況為未治療、自購藥或門診治療，無住院及以上的治療級別，轉歸良好，未出現后遺癥或死亡案例。

表1 2017年溫州市EV71疫苗主動監測不良反應臨床癥狀

表2 2017年溫州市EV71疫苗被動監測不良反應臨床癥狀

表3 2017年溫州市EV71疫苗主動監測不良反應性別及年齡分布

3 討論

EV71滅活疫苗是全球首個EV71疫苗[4]，由于上市前臨床試驗的局限性，新疫苗在人群大規模使用中需進一步開展上市后安全性監測與評價。目前，疫苗上市后安全性評價方法主要有被動監測、主動監測、針對性的流行病學研究[5]。被動監測是最具有成本效益的方法，但存在漏報率高、報告偏倚等缺陷[6]。2017年溫州市被動監測顯示，EV71疫苗不良反應報告發生率為4.2/萬劑，異常反應報告發生率為0.5/萬劑，與湖北省和成都市[7-8]相近，略低于廣西省[9]報告水平。EV71疫苗不良反應發生率與全國其他疫苗總體不良反應水平[10]相當，臨床表現較輕微，在被動監測中顯現出較好的安全性。相較于主動監測，被動監測不良反應發生率明顯低于前者，差異有統計學意義。這是由于目前的被動監測工作是通過受種兒童家長自愿報告，接種醫師調查后網絡直報至AEFI監測系統來實施的，其報告率受多方面因素影響。其中家長怕麻煩、缺乏相關認知及接種醫師報告意識不強是主要漏報原因[11]。同時，《全國疑似預防接種異常反應監測方案》暫未將較輕微的發熱、紅腫硬結等納入報告范圍，在EV71疫苗不良反應中占較大比重的輕微反應未能體現在被動監測數據中，這也是造成漏報率高的一個重要原因。有研究顯示被動監測中單種疫苗的不良反應漏報率可高達93.53%[11]，與本次監測結果（93.8%）很接近。被動監測雖存在漏報率高等缺點，但能較高效地發現疫苗安全性信號[6]，本次被動監測在發生年齡、季節和臨床癥狀的分布特征上也呈現出與主動監測一定程度的一致性。基于人力財力等條件限制，被動監測仍是目前常規疫苗不良反應監測工作的常用方法，加強宣教，增加報告渠道，引進考核制度，將有助于提高被動監測敏感性。

圖1 2017年溫州市EV71疫苗主動監測不良反應時間分布

主動監測相對更靈敏，獲得的信息更準確[12]，在評估新上市疫苗安全風險方面更有優勢[13]。溫州市EV71疫苗主動監測不良反應發生率為156.7/萬劑， 異常反應發生率為12.0/萬劑，與江蘇省東臺市[14]主動監測結果較為接近，高于杭州下城區石橋街道主動監測的59/萬劑[15]，低于北京市朝陽區的331/萬劑[16]。EV71疫苗作為我國率先研發使用的新型疫苗，尚缺乏國外人群使用數據，目前國內相關主動監測資料也較少。現有研究報告的不良反應發生率差距較大，可能的原因是主動監測常面臨一個經過良好培訓的人力資源短缺問題的挑戰[17]，部分主動監測研究樣本量較小而導致抽樣誤差增大。主動監測臨床表現以一般反應為主，主要癥狀為發熱（占78.8%），反應程度以輕中度為主，與文獻[14-16]及EV71疫苗III期臨床研究[18]相近。不同年齡組間存在隨著年齡增加不良反應發生率下降的趨勢，6～24個月發生率最高，這可能與小年齡組自身免疫系統尚未完善存在關聯。

根據國際醫學科學組織委員會不良反應發生率的分級推薦，溫州市EV71疫苗主動監測不良反應發生率屬于常見（1%～10%）級別，異常反應發生率屬于偶見（0.1%～1%）級別，兩者均低于III期臨床試驗征集性報告水平，相較于乙腦滅活疫苗等其他疫苗的主動監測研究[19-22]，EV71疫苗不良反應發生率未見明顯增高風險。

綜上，EV71疫苗上市后不良反應發生率處于較低水平，臨床癥狀常見且較輕微，預后佳，作為新疫苗總體安全性良好。此次監測未觀察到在其他病毒類滅活疫苗使用過程中出現的過敏性紫癜、驚厥、過敏性休克等不良反應，有待進一步研究關注。