精神分裂癥后抑郁患者血漿皮質醇濃度的變化與癥狀改善的相關性

柳巧金，溫娜，朱程，盧凡凡

（溫州醫科大學附屬康寧醫院 精神科，浙江 溫州 325000）

精神分裂癥復發率高，有研究表明精神分裂癥5年的病情復發再住院率高達33.7%[1]，1年內病情復發再住院率為26.67%[2]，疾病的反復發作不僅損害了社會功能，也增加了家庭和社會的負擔。抑郁癥狀作為精神分裂癥的伴發癥狀，可以出現在精神分裂癥患者病程中的任一時期。有調查發現，在住院的精神分裂癥恢復者中約有50.35%的患者會出現程度不等的抑郁癥狀，首發的精神分裂癥患者抑郁癥狀的發生率約為60.00%[3]。研究表明精神分裂癥后抑郁的出現不僅使精神分裂癥患者的社會適應功能顯著降低，還增大了患者自殺的風險，并且增加患者治療和康復的難度[4]。探索精神分裂癥后抑郁的發病機制，尋求有效的治療方案是目前亟待攻克的一項難題，但其發病機制，目前暫未明確。本研究選取60例精神分裂癥后抑郁患者和60例精神分裂癥后恢復的患者，分析精神分裂癥后抑郁患者血漿皮質醇水平是否有差異，并進一步著重探究血漿皮質醇水平的變化與患者抑郁癥狀改善的關系，以期為精神分裂癥后抑郁發病機制和治療方案的研究提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2018年3月至2018年12月在溫州醫科大學附屬康寧醫院精神科住院治療的精神分裂癥后抑郁患者60例作為病例組，其中男32例，女28例；年齡18～56（29.5±4.6）歲；12例有精神疾病家族史，48例無精神疾病家族史。入組標準：①分別經2名主治以上精神專科醫師診斷符合ICD-10精神分裂癥后抑郁的診斷標準；②入組前未服用抗抑郁藥；③漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）總分≥20。排除標準：①有精神分 裂癥后抑郁外的其他精神和軀體疾??；②有酗酒或藥物濫用史；③入組前3 個月內有電休克治療史；④入組前1個月內有輸血史。

按照入組標準，以病例組年齡和性別為控制變量，選取同一時期在溫州醫科大學附屬康寧醫院精神科住院治療的精神分裂癥后恢復的患者60 例作為對照組，其中男31 例，女29 例；年齡18～53（28.5±3.9）歲。入組標準：①近1個月內無重大創傷事件；②近1月內無輸血史。2組患者性別、年齡以及服用利培酮劑量的構成比差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：病例組和對照組在入組前僅服用利培酮（維思通，西安楊森制藥有限公司生產）治療，病例組在服用利培酮的基礎上加用帕羅西?。酚?，浙江華海藥業股份有限公司）治療，劑量20～60 mg，1次/d，共4周，平均劑量（20.52± 3.45）mg。

1.2.2 HAMD評定：采用24條目版本的HAMD量表[5]評定患者的抑郁癥狀，大部分項目采用5級評分法：“無”記0分，“輕度”記1分，“中度”記2分，“重度”記3分，“極重度”記4分；少部分項目采用3級評分 法：“無”記0分，“輕～中度”記1分，“重度”記2分。治療前和治療4 周后由2名主治醫師以上職稱的精神專科醫師于治療前和治療4周后采用HAMD量表評估精神分裂癥后抑郁患者的抑郁癥狀。

1.2.3 血漿皮質醇的測定：對照組在治療前，病例組在治療前和治療4周后，于上午8:00抽取靜脈血5 mL，女性患者采血時間均處于非月經期。對收集的血樣給予離心處理（2 500 r/min，10 min），將分離出的血清樣本標號密封分裝，置于-30 ℃冰箱內冷凍保存，收齊所有樣本后，進行一次性統一檢測。本研究采用人皮質醇受體試劑盒[研域（上海）化學試劑有限公司]通過ELISA法檢測血漿皮質醇水平。

1.3 統計學處理方法 采用SPSS20.0統計軟件進行統計學分析。計量資料以表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后采用配對t檢驗；治療前后病例組皮質醇差值分別與HAMD總分差值、焦慮/軀體化因子分差值、認知障礙因子分差值、絕望感因子分差值做spearman相關分析；分別以治療前后病例組HAMD總分差值、焦慮/軀體化因子分差值、認知障礙因子分差值、絕望感因子分差值為因變量，皮質醇差值為自變量進行多元線性回歸分析（α入= 0.05，α出=0.10）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療前血漿皮質醇水平比較 病例組患者治療前血漿皮質醇水平顯著高于對照組，差異有統計學意義（t=7.206，P＜0.001），見圖1。

圖1 2組患者治療前血漿皮質醇水平比較

2.2 病例組患者治療前后HAMD評分和皮質醇水平比較 與治療前比，治療4周后病例組患者HAMD總分、各因子分和血漿皮質醇水平明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 治療前后病例組患者HAMD評分和皮質醇含量的比較（n=60，）

表1 治療前后病例組患者HAMD評分和皮質醇含量的比較（n=60，）

項目 治療前 治療4周后 t P HAMD總分 27.32± 6.45 12.31± 4.32 15.037 ＜0.001焦慮/軀體化 5.43± 1.32 2.46± 1.64 10.919 ＜0.001體質量 0.82± 0.54 0.42± 0.49 4.255 ＜0.001認知障礙 5.90± 2.65 2.78± 2.67 6.460 ＜0.001日夜變化 1.58± 0.82 0.74± 0.64 6.269 ＜0.001遲緩 4.54± 1.54 2.64± 1.68 6.463 ＜0.001睡眠障礙 4.78± 1.82 2.12± 1.52 8.693 ＜0.001絕望感 4.27± 1.67 1.15± 1.10 12.093 ＜0.001皮質醇（nmol/L） 313.40±68.20 267.43±48.32 4.260 ＜0.001

2.3 治療前后病例組HAMD評分變化和皮質醇改變的相關性分析 spearman相關性分析結果表明，治療前后病例組皮質醇差值與HAMD總分差值、焦慮/軀體化因子分差值、認知障礙因子分差值、絕望感因子分差值呈明顯正相關（r=0.346、0.367、0.297、0.246，P＜0.05），與體質量因子分差值、日夜變化因子分差值、遲緩因子分差值、睡眠障礙因子分差值無相關性（P＞0.05），見表2。

2.4 治療前后病例組HAMD評分變化和皮質醇改變的多元線性回歸分析 采用逐步回歸法分別以治療前后病例組HAMD總分差值、焦慮/軀體化因子分差值、認知障礙因子分差值、絕望感因子分差值為因變量，皮質醇差值為自變量進行多元線性回歸分析（α入=0.05，α出=0.10）。結果發現，治療前后皮質醇差值均進入以HAMD總分差值、焦慮/軀體化因子分差值、認知障礙因子分差值、絕望感因子分差值為因變量的回歸方程，皮質醇差值分別可以解釋HAMD總分差值、焦慮/軀體化因子分差值、認知障礙因子分差值、絕望感因子分差值的22.5%、26.5%、17.6%、13.6%，見表3。

3 討論

國內外研究表明生物學應激與精神分裂癥的發病存在一定的關聯，精神分裂癥患者出現精神癥狀的過程中，體內皮質醇水平會出現不同程度的升高，皮質醇分泌的紊亂可能與精神分裂癥癥狀的發生有關聯[6-7]。有研究發現精神分裂癥患者血漿皮質醇水平與行為紊亂呈正相關，血漿皮質醇的變化率與妄想呈正相關[8]。下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA）功能的紊亂與抑郁障礙的發病有一定的關系，有研究發現，血漿皮質醇的水平與抑郁障礙的嚴重程度有一定的關聯，血漿皮質醇水平對抑郁障礙的嚴重程度的評估具有重要的指導意義[9]。關于血漿皮質醇含量與精神分裂癥后抑郁的關系，國內相關研究不多，部分研究發現伴有抑郁癥狀的精神分裂癥患者血漿皮質醇會出現不同程度的升高，不同時間點皮質醇水平和抑郁癥的相關分析并未發現二者有顯著關 聯[10-11]。關于抗抑郁治療過程中精神分裂癥后抑郁患者的抑郁癥狀改善與血漿皮質醇變化關系的研究暫未發現有文獻報道。本研究發現精神分裂癥后抑郁患者血漿皮質醇較對照組有差異，治療前后皮質醇的改變量與抑郁癥狀的改善有關聯，可以推測：血漿皮質醇水平的變化與精神分裂癥后抑郁患者癥狀的改善有明顯的關聯，血漿皮質醇含量的異常可能是精神分裂癥后抑郁發病的影響因素之一，但具體的作用機制有待進一步研究。

表3 治療前后病例組HAMD評分變化和皮質醇改變的多元線性回歸性分析

精神分裂癥后抑郁是指精神分裂癥患者癥狀改善后出現持續超過2周以上的抑郁癥狀，其作為精神分裂癥的一個臨床亞型，患病率7%～75%，平均約25%[12]。目前精神分裂癥后抑郁的確切病因不明，本研究發現精神分裂癥后抑郁患者的血漿皮質醇含量顯著高于精神分裂癥后恢復的患者，由此可見血漿皮質醇含量的增高可能與精神分裂癥后抑郁的發病有關聯。研究機體HPA發現，精神分裂癥和抑郁癥患者血漿中皮質醇水平會有一定程度的升高，血漿皮質醇的升高程度與疾病所處的時期以及病情嚴重程度有一定的關聯[13-14]。李欣等[10]研究伴抑郁癥狀的首發精神分裂癥患者血清皮質醇的水平發現，精神分裂癥與抑郁癥患者血清皮質醇水平有差異，首發精神分裂癥伴有抑郁癥狀的患者體內血清皮質醇水平較不伴有抑郁癥狀的精神分裂癥及首發抑郁癥患者有明顯升高，這與本研究結果一致。

精神分裂癥后抑郁患者在接受4周的帕羅西汀治療后，抑郁癥狀改善，同時血漿皮質醇含量明顯降低，進一步分析發現，皮質醇差值與HAMD總分差值以及焦慮/軀體化因子分差值、認知障礙因子分差值、絕望感因子分差值呈明顯正相關。由此可見，精神分裂癥后抑郁患者在抗抑郁治療過程中，血漿中皮質醇含量的變化與患者抑郁癥狀的改善有明顯的關聯。精神分裂癥的自身免疫假說認為精神分裂癥患者會出現程度不等的免疫力降低，HPA軸功能紊亂可能是機體出現免疫抑制的原因之一，皮質醇作為免疫抑制作用的媒介，有可能參與精神分裂癥后抑郁病理癥狀的形成。張深山[11]選取60例精神分裂癥患者于治療前、治療后2周末和4周末分別評估患者焦慮和抑郁癥狀，同時測定血漿皮質醇，發現精神分裂癥患者在病程中可出現焦慮或抑郁癥狀，同時伴有血漿皮質醇水平的升高，但焦慮抑郁癥狀與血漿皮質醇水平沒有顯著關聯。這與本研究結論不一致，可能與選取的樣本不一致有關，具體機制有待進一步探討。

進一步探究精神分裂癥后抑郁患者血漿皮質醇水平與抑郁癥狀的關系發現，治療前后皮質醇差值分別可以解釋HAMD總分差值、焦慮/軀體化因子分差值、認知障礙因子分差值、絕望感因子分差值的22.5%、26.5%、17.6%、13.6%。此研究結果進一步證明了血漿皮質醇水平的變化與患者抑郁癥狀改善的關系，皮質醇含量的變化可能是精神分裂癥后抑郁癥狀改善的內在因素。蔣昕等[15]研究表明，精神分裂癥患者HPA軸功能出現異常，疾病發作時應激激素分泌水平增加，同時正常的晝夜分泌節律出現紊亂，機體皮質醇含量的變化與精神癥狀有明顯的關聯，患者精神癥狀越嚴重，機體內皮質醇總量就越高。李宏偉等[16-17]研究發現，伴有自殺行為的精神分裂癥患者存在HPA軸的過度釋放，抑郁障礙患者發病期間血漿皮質醇水平的變化與HAMD總分的變化值呈顯著正相關。由此可見，精神分裂癥患者的精神癥狀以及恢復后出現的抑郁癥狀可能與HPA軸的過度釋放，皮質醇分泌紊亂有關。有研究發現，抑郁癥患者體內的褪黑素可能對HPA軸的激活有一定的抑制作用[18]，具體機制有待進一步研究。張小紅等[19]探究唾液皮質醇與圍引產期抑郁的相關性發現，引產女性引產前唾液皮質醇覺醒反應對引產后抑郁的發生有預測作用。

綜上所述，精神分裂癥后抑郁患者HPA軸功能可能出現異常，血漿皮質醇水平升高，在抗抑郁治療過程中，血漿皮質醇水平的改變與抑郁癥狀的改善有明顯的關聯，皮質醇含量的變化可能是精神分裂癥后抑郁癥狀改善的內在因素。