安羅替尼聯合紫杉醇加卡鉑對晚期宮頸癌患者生存時間及睡眠質量的影響

范仁亮

(福建醫科大學附屬南平第一醫院腫瘤內科，南平，353000)

宮頸癌是全世界婦科惡性腫瘤排名第4的癌癥[1]。對于早期子宮頸癌可予手術治療、局部晚期可采化學和放射線同步治療、復發或轉移者則予化學治療。亦有單獨使用貝伐單抗(血管生長抑制劑)或合并其他化療藥物來延長患者生存率。但貝伐單抗價格昂貴，從藥物經濟學考慮，很多患者不適合應用；此外，從操作便利性及患者依從性考慮，口服藥物更方便[2]。鹽酸安羅替尼是口服的多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，同時兼有抑制血管新生和腫瘤生長雙重抗腫瘤作用。目前鹽酸安羅替尼在婦科腫瘤領域研究非常少。本研究旨在探討安羅替尼聯合紫杉醇加卡鉑對晚期宮頸癌患者生存時間及睡眠質量的影響，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年1月南平市第一醫院收治的中晚期宮頸癌患者86例作為研究對象,按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組43例。觀察組年齡32～54歲，平均年齡(43.27±3.68)歲；腫瘤直徑1～6 cm，平均直徑(3.43±0.61)cm；FIGO分期為Ⅱb-IV期。對照組年齡31～57歲，平均年齡(43.39±3.72)歲；腫瘤直徑1～7 cm，平均直徑(3.52±0.59)cm；FIGO分期為Ⅱb-Ⅳ期。2組患者一般資料經比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 年齡18～60歲之間；細胞學或組織病理學確診為宮頸癌，治療過程中發生疾病進展或治療后復發；預計生存時間大于3個月；患者及家屬均自愿參與研究，簽訂知情同意書。

1.3 排除標準 嚴重的心、肝、腎功能障礙；消化道出血高風險患者；凝血功能異常者；嚴重精神障礙患者。

1.4 治療方法 對照組給予常規化療：紫杉醇注射液(Hospira Australia Pty Ltd，生產批號：G166853AA)，靜脈滴注，第1天，劑量為175 mg/m2；卡鉑注射液(齊魯制藥有限公司，生產批號：0J0134B01)，靜脈滴注，第1天，劑量為(AVC=5)+5%的葡萄糖溶液500 mL。觀察組在對照組基礎上聯合給予鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業集團股份有限公司，生產批號：20170925)治療，早餐前口服，12 mg/次，1次/d，連續服用2周，后停藥1周。均以21 d為1個療程，連續治療3個療程。所有患者均進行長期隨訪(住院、門診或者電話方式)，每4周隨訪1次，隨訪日期截至2020年8月。

1.5 觀察指標 采用匹茲堡睡眠質量指數量表(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)評估患者睡眠質量[4]，總分0～21分，分數越高表示睡眠越差。

1.6 療效判定標準 根據RECIST 1.1版標準進行療效評估[3]，共分為4個等級：1)完全緩解(Complete Remission，CR)：下肢腫痛、陰道流血、尿頻和尿急等臨床癥狀完全緩解，影像學檢查示靶病灶完全消失，且持續時間大于等于1個月；2)部分緩解(Partial Remission,PR)：下肢腫痛、陰道流血、尿頻和尿急等臨床癥狀緩解部分，靶病灶最大直徑及其最大垂直徑和乘積減少大于等于30%，且持續時間大于等于1個月；3)疾病穩定(Stable Disease,SD)：下肢腫痛、陰道流血、尿頻和尿急等臨床癥狀無改善，或者僅輕微改善，靶病灶最大直徑及其最大垂直徑和乘積減少小于30%，或增大不超過25%；4)疾病進展(Progression Disease,PD)：下肢腫痛、陰道流血、尿頻和尿急等臨床癥狀有所加重，靶病灶最大直徑及其最大垂直徑和乘積增大超過25%?？偩徑饴?[(CR例數+PR例數)/總例數]×100%。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較 經過3個療程治療，觀察組患者的治療有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 2組患者生存時間比較 觀察組中位總生存期為19.88個月(95% CI：15.24～24.51)，對照組中位總生存期為10.68個月(95% CI：6.93～14.44)，組間生存狀況分布比較，差異有統計學意義(χ2=5.247，P=0.022)。

表1 2組患者治療有效率比較

2.3 2組患者睡眠質量比較 經過3個療程治療，觀察組患者的PSQI評分為(5.63±0.92)分，低于對照組的(9.77±1.97)分，差異有統計學意義(t=8.119，P<0.05)。

3 討論

宮頸癌發病有一定程度的隱匿性，在發病早期已經有明顯的遠處轉移，尤其到晚期。已經完全喪失手術治療機會，只能進行放射治療或者化學藥物治療。以鉑類為基礎的2種藥物聯合化療是治療晚期宮頸癌的標準治療方案，如紫杉醇聯合卡鉑化療、吉西他濱聯合順鉑化療等。但仍有部分患者因對放射線不敏感或化療耐藥而導致治療失敗。隨著現代分子生物學研究進展，宮頸癌的靶向藥物治療已經成為當前研究的熱點問題之一，也為晚期或轉移性宮頸癌的臨床治療提供了新的思路。鹽酸安羅替尼是我國自主研發的新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，與其他酪氨酸激酶抑制劑不同，可抑制血管形成相關的激酶，還可以抑制多種腫瘤相關激酶靶點，對多種激酶突變體也具有抑制活性。且作用于上述靶點的半抑制濃度(IC50)值較低，其安全性更好[5]。

沈娟等[6]學者的研究報告指出，424位患有晚期宮頸癌的患者，以隨機方式分配于紫杉醇加卡鉑組，以及安羅替尼聯合紫杉醇加卡鉑組，觀察其局部病灶的控制時間以及整體存活情形、反應率與安全性，結果發現安羅替尼聯合紫杉醇加卡鉑組患者存活期數值可從只接受紫杉醇加卡鉑治療的24個月延長至49個月。此外，該報告也指出：安羅替尼聯合紫杉醇加卡鉑組的患者除了會產生類似面皰的紅疹與輸液反應以外，其他不良反應發生率，2組之間差異無統計學意義(P>0.05)。顯示比起單獨使用紫杉醇加卡鉑，合并安羅替尼治療可以改善局部病灶控制、降低死亡率，且不會增加藥物毒性。另一方面，郭康等[7-8]學者的東方腫瘤合作小組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)研究中，嘗試探討安羅替尼聯合紫杉醇加卡鉑來治療復發性或轉移性宮頸癌患者。研究結果顯示：在紫杉醇加卡鉑增加使用安羅替尼可以改善腫瘤反應率，但患者整體存活率與疾病無進展率在該研究未見到顯著進步。此外，若是復發或已擴散且尚未接受過化學治療的患者，報告中也指出，在傳統的紫杉醇加卡鉑的化學治療合并使用安羅替尼，患者存活期可從紫杉醇加卡鉑的7.4個月延長至10.1個月。本研究結果顯示，觀察組治療有效率高于對照組，且觀察組中位總生存期長于對照組，證實了安羅替尼聯合紫杉醇加卡鉑可以提高療效，延長晚期宮頸癌患者的生存期。本研究結果顯示，觀察組患者的PSQI評分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。表明聯合安羅替尼可以明顯改善晚期宮頸癌患者的睡眠質量，這是由于安羅替尼聯合紫杉醇加卡鉑明顯改善了臨床癥狀，且不會明顯增加不良反應。

綜上所述，安羅替尼聯合紫杉醇加卡鉑一線治療晚期宮頸癌的臨床療效較好，可以延長患者生存期，睡眠質量有所改善，有望成為一種安全有效的治療手段，值得進一步研究。