熊去氧膽酸預防原發性膽汁性膽管炎肝移植術后復發

歐鵬程 陳軍

原發性膽汁性膽管炎(PBC)進展致肝癌的發病率越來越高(每年約為3.4/1 000)[1]，但治療手段有限。盡管熊去氧膽酸(UDCA)已被廣泛使用，但仍有一些PBC患者疾病進展。PBC進展至列入肝移植患者名單也在逐年增加，移植術后PBC的復發問題也越來越被關注。Neuberger等[2]1982年首次報道PBC以來，近些年報道PBC移植術后復發比例在14%～42%之間[3-6]，如何治療和預防PBC肝移植術后復發，尚未達成統一認識。

一些研究強烈推薦在PBC肝移植后立即開始使用UDCA能有效降低疾病復發風險。這些研究發現，接受肝移植的PBC患者使用UDCA能有效預防復發。以往通常是在確定術后復發才開始使用UDCA，這樣做僅能改善生化學指標，并不能提高存活率[7]。一項1985年至2005年的回顧性隊列研究納入154例接受移植的PBC患者，隨訪至少1年，共發現52例復發性PBC患者。校正年齡和性別后，PBC復發與死亡或肝移植無關(危險比0.97，95%可信區間0.41～2.31，P=0.9)；其中有38例復發性PBC患者接受UDCA治療，平均劑量為每天12 mg/kg，持續時間平均為55個月，36個月內有52%的UDCA治療患者血清堿性磷酸酶和ALT復常，而未使用UDCA治療的患者僅22%[7]。Bosch等[8]對90例PBC肝移植患者進行回顧性分析，同樣發現預防性UDCA是唯一能顯著降低復發風險的因素(HR=0.32；95%CI: 0.11～0.91)。這些研究雖然明確UDCA能改善生化學指標，但其是否能延緩組織學進展仍不清楚。 Corpechot團隊回顧分析了1983年至2016年期間16個醫學中心接受PBC移植的785例患者，主要觀察移植后的肝生化異常患者，組織學證實PBC復發，有效避免了PBC移植后自身抗體的持續假陽性。在785例受試者中，組織學證實的PBC復發達233人(30%)，隨訪10年的復發率為36%，僅有190例(24%)在移植后接受了預防性UDCA治療[9]。

有研究表明，PBC肝移植后復發并未影響供肝和患者的生存，使以往對術后復發未得到重視，全球PBC研究小組的結果則不盡相同。Corpechot等發現在PBC復發者中，供肝和患者死亡風險比分別為1.93和1.96；在60例移植失敗的患者中，有24例(40%)與PBC復發有關。多因素分析顯示，UDCA能降低復發風險(風險比0.41，95%CI0.28～0.61；P<0.0001)；非UDCA組和預防使用UDCA組的10年復發率分別為37%和18%。Polson等[10]研究結果顯示，9例肝活檢明確診斷PBC術后復發考慮與使用環孢素有關，而該研究提示術后復發可能與使用他克莫司有關，環孢素能降低復發率，因此推薦環孢素替代他克莫司作為免疫抑制治療。分析其原因，PBC的主要病變是由于膽道微環境的紊亂導致膽道上皮病變。這也提示了利膽藥物，如奧貝膽酸和苯扎貝特等在預防和治療復發性PBC中具有潛在的應用價值。另外，以往普遍認為年齡小是復發的危險因素，臨床癥狀更嚴重，預后也更差[11]；但該研究發現PBC診斷年齡或移植年齡越小，疾病復發的風險越低[9]。這些不同的結論以及疾病進展快慢程度與復發率是否相關都需要進一步研究。按照分級證據指南，Corpechot的隊列研究證據級別并不高。但對于PBC肝移植術后復發這一罕見病的少見手術(移植)并發癥來說，具有重要參考意義。

除了PBC移植后復發以及UDCA預防性治療之外，罕見病及其管理的相關問題及其研究同樣備受關注。對于罕見病，越來越多的研究關注不同治療方法模型評估效果(如 “真實世界研究”)。全球PBC研究小組關于UDCA和PBC復發的研究就是一個很好的例證，說明“真實世界數據”方法在回答傳統試驗方法無法回答的關鍵問題時具有非常重要的價值。同時，以“真實世界數據”為基礎的干預評估中，將來需重點關注評估不良事件方法的有效性。

總之，PBC患者在肝移植后立即開始預防性使用UDCA治療不但可以明顯降低患者死亡率及供肝失效風險，而且服藥風險及成本均較低。所以，在沒有高標準級別證據的臨床試驗數據之前，基于藥物臨床安全性，強烈推薦使用UDCA作為預防PBC移植術后復發的常規治療。