熊去氧膽酸預防原發(fā)性膽汁性膽管炎肝移植術(shù)后復發(fā)

歐鵬程 陳軍

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)進展致肝癌的發(fā)病率越來越高(每年約為3.4/1 000)[1]，但治療手段有限。盡管熊去氧膽酸(UDCA)已被廣泛使用，但仍有一些PBC患者疾病進展。PBC進展至列入肝移植患者名單也在逐年增加，移植術(shù)后PBC的復發(fā)問題也越來越被關(guān)注。Neuberger等[2]1982年首次報道PBC以來，近些年報道PBC移植術(shù)后復發(fā)比例在14%～42%之間[3-6]，如何治療和預防PBC肝移植術(shù)后復發(fā)，尚未達成統(tǒng)一認識。

一些研究強烈推薦在PBC肝移植后立即開始使用UDCA能有效降低疾病復發(fā)風險。這些研究發(fā)現(xiàn)，接受肝移植的PBC患者使用UDCA能有效預防復發(fā)。以往通常是在確定術(shù)后復發(fā)才開始使用UDCA，這樣做僅能改善生化學指標，并不能提高存活率[7]。一項1985年至2005年的回顧性隊列研究納入154例接受移植的PBC患者，隨訪至少1年，共發(fā)現(xiàn)52例復發(fā)性PBC患者。校正年齡和性別后，PBC復發(fā)與死亡或肝移植無關(guān)(危險比0.97，95%可信區(qū)間0.41～2.31，P=0.9)；其中有38例復發(fā)性PBC患者接受UDCA治療，平均劑量為每天12 mg/kg，持續(xù)時間平均為55個月，36個月內(nèi)有52%的UDCA治療患者血清堿性磷酸酶和ALT復常，而未使用UDCA治療的患者僅22%[7]。Bosch等[8]對90例PBC肝移植患者進行回顧性分析，同樣發(fā)現(xiàn)預防性UDCA是唯一能顯著降低復發(fā)風險的因素(HR=0.32；95%CI: 0.11～0.91)。這些研究雖然明確UDCA能改善生化學指標，但其是否能延緩組織學進展仍不清楚。 Corpechot團隊回顧分析了1983年至2016年期間16個醫(yī)學中心接受PBC移植的785例患者，主要觀察移植后的肝生化異常患者，組織學證實PBC復發(fā)，有效避免了PBC移植后自身抗體的持續(xù)假陽性。在785例受試者中，組織學證實的PBC復發(fā)達233人(30%)，隨訪10年的復發(fā)率為36%，僅有190例(24%)在移植后接受了預防性UDCA治療[9]。

有研究表明，PBC肝移植后復發(fā)并未影響供肝和患者的生存，使以往對術(shù)后復發(fā)未得到重視，全球PBC研究小組的結(jié)果則不盡相同。Corpechot等發(fā)現(xiàn)在PBC復發(fā)者中，供肝和患者死亡風險比分別為1.93和1.96；在60例移植失敗的患者中，有24例(40%)與PBC復發(fā)有關(guān)。多因素分析顯示，UDCA能降低復發(fā)風險(風險比0.41，95%CI0.28～0.61；P<0.0001)；非UDCA組和預防使用UDCA組的10年復發(fā)率分別為37%和18%。Polson等[10]研究結(jié)果顯示，9例肝活檢明確診斷PBC術(shù)后復發(fā)考慮與使用環(huán)孢素有關(guān)，而該研究提示術(shù)后復發(fā)可能與使用他克莫司有關(guān)，環(huán)孢素能降低復發(fā)率，因此推薦環(huán)孢素替代他克莫司作為免疫抑制治療。分析其原因，PBC的主要病變是由于膽道微環(huán)境的紊亂導致膽道上皮病變。這也提示了利膽藥物，如奧貝膽酸和苯扎貝特等在預防和治療復發(fā)性PBC中具有潛在的應用價值。另外，以往普遍認為年齡小是復發(fā)的危險因素，臨床癥狀更嚴重，預后也更差[11]；但該研究發(fā)現(xiàn)PBC診斷年齡或移植年齡越小，疾病復發(fā)的風險越低[9]。這些不同的結(jié)論以及疾病進展快慢程度與復發(fā)率是否相關(guān)都需要進一步研究。按照分級證據(jù)指南，Corpechot的隊列研究證據(jù)級別并不高。但對于PBC肝移植術(shù)后復發(fā)這一罕見病的少見手術(shù)(移植)并發(fā)癥來說，具有重要參考意義。

除了PBC移植后復發(fā)以及UDCA預防性治療之外，罕見病及其管理的相關(guān)問題及其研究同樣備受關(guān)注。對于罕見病，越來越多的研究關(guān)注不同治療方法模型評估效果(如 “真實世界研究”)。全球PBC研究小組關(guān)于UDCA和PBC復發(fā)的研究就是一個很好的例證，說明“真實世界數(shù)據(jù)”方法在回答傳統(tǒng)試驗方法無法回答的關(guān)鍵問題時具有非常重要的價值。同時，以“真實世界數(shù)據(jù)”為基礎(chǔ)的干預評估中，將來需重點關(guān)注評估不良事件方法的有效性。

總之，PBC患者在肝移植后立即開始預防性使用UDCA治療不但可以明顯降低患者死亡率及供肝失效風險，而且服藥風險及成本均較低。所以，在沒有高標準級別證據(jù)的臨床試驗數(shù)據(jù)之前，基于藥物臨床安全性，強烈推薦使用UDCA作為預防PBC移植術(shù)后復發(fā)的常規(guī)治療。