抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎1例*

孟凡飛，孟凡娜，吳杰紅△

(1.陸軍軍醫大學第二附屬醫院檢驗科,重慶400037;2.陸軍軍醫大學第一附屬醫院健康體檢中心，重慶400038)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是近年來新發現和認識的一種中樞神經系統自身免疫性疾病[1]，該病臨床表現復雜多樣，通常表現為嚴重的精神和行為異常、癲癇、認知障礙、意識障礙、自主神經系統功能紊亂等，病情進展迅速，對于輕度或不完全表型患者容易發生漏診或誤診，最終導致治療效果不佳，增加患者住院周期及成本消耗，因此，早期診斷和及時治療對抗NMDAR腦炎患者極為重要[2]。本文將陸軍軍醫大學第二附屬醫院收治的1例抗NMDAR腦炎患者的臨床資料報道如下，并結合相關文獻進行分析，以提高臨床醫生對該病的認識。

1 臨床資料

患者，女，26歲，因頭痛30 d，肢體抽搐25 d，精神異常19 d，于2018年3月2日入院。入院前47 d患者自覺受涼后出現頭痛，表現為左側頭部持續性脹痛，可忍受，并伴有眼花，無發熱、畏寒、咳嗽、惡心、嘔吐。2018年2月5日凌晨4:00，患者出現雙手不自主活動，雙眼凝視，牙關緊閉，伴有流涎及口角不自主抖動，持續2～3 min后自行緩解，患者不能記起發病時的情況，感覺左側頭痛不適，未予以處理，當日中午12:00再次出現雙眼凝視，牙關緊閉，雙手不自主抖動，雙下肢強直，并伴有口吐白沫，持續2～3 min后癥狀緩解，但患者意識喪失，呼之不應，遂送入就近衛生院給予吸氧治療20 min，患者逐漸清醒，仍有頭部脹痛。隨后聯系并送入當地人民醫院住院檢查，頭顱CT未見明顯異常，動態腦電圖提示：癲癇樣波，左側導聯為著，頂、枕區見棘波、尖波、棘慢波。完善腰椎穿刺術，腦脊液常規提示：無色透明，潘氏試驗陰性，白細胞計數47×106/L,其中單核細胞96%，多核細胞4%；腦脊液生化提示：腺苷脫氨酶0.37 U/L,乳酸脫氫酶12.6 U/L，腦脊液總蛋白229.8 mg/L，糖2.73 mmol/L，氯化物124.4 mmol/L。腦脊液抗酸桿菌涂片及隱球菌涂片未見異常。頭顱MRI提示左側頂葉、枕葉部分皮質腫脹伴信號異常。初步診斷為“病毒性腦炎，癲癇持續狀態”。給予阿昔洛韋、甘露醇、丙戊酸鈉等藥物治療。2018年2月9日再次出現精神行為異常，表現為陣發性胡言亂語，偶有無故哭鬧及煩躁，神志恍惚。家屬要求出院。院外服用丙戊酸鈉0.5 g，每天2次。2018年2月13日就診于當地市第二人民醫院，頭顱MRI檢查提示：右側海馬玻片異常，垂體飽滿，小腦扁桃體下疝，左側上頜竇、篩竇炎癥，雙側乳突區異常信號影。腦電圖提示：異常腦電圖，右側慢波增多。腦脊液檢查抗谷氨酸受體(NADM型)抗體IgG+++(1∶32)；血清檢查抗NADM型抗體IgG+(1∶10)。經抗病毒、抗癲癇、改善腦細胞代謝等處理，患者癥狀未能改善。2018年3月2日轉入陸軍軍醫大學第二附屬醫院神經內科重癥監護室。入院查體:體溫 36.8 ℃，血壓110/60 mm Hg，脈搏69次/分，心、肺、腹陰性。神經系統：譫妄狀態，呼之不應，偶有胡言亂語，記憶力、理解力、定向力、計算力因不配合未能查出。顱神經陰性，四肢肌張力正常，雙側腱反射正常、對稱，病理征陰性，腦膜刺激征陰性。顱腦MRI平掃加增強：T2和液體衰減反轉恢復序列(FLAIR)提示左側額葉斑點狀稍高強度信號，顱內未見異常強化灶顯示。血常規：白細胞計數7.48×109/L,中性粒細胞百分率82.5%，淋巴細胞百分率13.0%，血紅蛋白103 g/L。肝功能、腎功能、心肌酶譜、電解質正常。炎癥標志物檢查提示：腫瘤壞死因子-α(TNF-α)9.2 pg/mL，白細胞介素-8(IL-8)223.00 pg/mL。結合外院檢查，懷疑抗NMDAR腦炎。予以糖皮質激素沖擊治療，丙種球蛋白治療，以及腦保護，維持水、電解質、酸堿平衡及保持呼吸道通暢，預防應激性潰瘍等處理。5 d后，患者神經系統查體提示：譫妄狀態，頸軟無阻，四肢肌張力5級，肌張力不高，生理反射存在，病理征未引出，癲癇未再發作。暫停用免疫球蛋白，甲潑尼龍用量從500 mg改為80 mg，繼續治療。2018年3月15日查房，患者頭痛及精神癥狀明顯好轉，復查各項指標平穩，可轉入當地醫院繼續給予維持水、電解質平衡及護腦、營養支持治療。

2 討 論

自身免疫性腦炎(AE)主要是自身免疫機制介導的中樞神經系統炎性疾病，病發時常常表現為機體對神經元抗原成分的異常免疫反應[3]。抗NMDAR腦炎是最常見的AE，約占AE患者的80%[4]。

目前，抗NMDAR腦炎的病因和發病機制尚不明確，NMDAR是一種電壓與配體的雙重門控通道，該受體位于前腦和海馬體，具有重要的整合能力，在神經系統的發育及學習記憶和藥物成癮等復雜生理反應中起非常關鍵的作用[5]。患者NMDAR的NR1亞單位被抗體靶向，導致NMDAR內化和NMDAR相關聯的突觸功能進行性下降，從而出現神經和精神癥狀。抗NMDAR腦炎的誘因包括病毒感染、腫瘤和其他未知因素。卵巢畸胎瘤和病毒感染可引發自身免疫反應，腫瘤組織上發現了通常存在于腦組織的NMDAR。抗NMDAR腦炎完善相關檢查，未見腫瘤。腫瘤病毒引起的神經炎癥也可以觸發抗體形成，最常見的為單純性皰疹病毒，其他病毒或細菌(如水痘、帶狀皰疹、支原體等)也可能引發自身免疫性反應腦炎[6]。另外，疫苗接種引發的自身免疫性反應也有報道[7]，然而抗體產生的機制仍不清楚。

1項對577例抗NMDAR腦炎患者的臨床資料研究顯示，抗NMDAR腦炎可見于各個年齡段(1～85歲)，平均發病年齡為21歲，最小發病患者僅2個月，年輕女性多見，男女比例約為1∶3，兒童占40%[8]。抗NMDAR腦炎根據臨床表現可分為5期：前驅期、精神異常期、無反應期、多動期和恢復期，各期之間無明顯分界[9]。70%的抗NMDAR腦炎患者在發病前會有前驅感染癥狀，如發熱、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、疲勞等。本例報道中，患者臨床表現多樣且不典型，前驅癥狀表現為左側頭部持續性脹痛并伴有眼花，21 d后患者出現頭痛、手口不自主活動、下肢強直及癲癇等癥狀并進行性加重，且發作頻率越來越高，發病4 d后即出現明顯精神行為異常。發病25 d后，出現譫妄、呼之不應等無反應期癥狀。于陸軍軍醫大學第二附屬醫院確診并給予對應治療13 d后，患者未發生癲癇，精神癥狀有所好轉。該病例發病隱匿、頻繁，進展迅速，初期與病毒性腦炎早期癥狀相似，極易混淆。

大多數抗NMDAR腦炎患者的MRI、腦電圖或腦脊液檢測均會出現異常結果。國外有研究對706例抗NMDAR腦炎患者的相關檢查進行統計分析，結果發現，MRI異常比例為35.6%，腦電圖異常比例為83.0%，腦脊液異常比例為76.4%[10]，MRI表現為海馬體、小腦或大腦皮質、額葉、島葉、基底節和FLAIR異常高強度信號。本病例早期CT檢查未見明顯異常，隨著病情發展，MRI出現相應改變。T2和FLAIR提示左側額葉斑點狀稍高信號及腦電圖慢波增多，與文獻[11]報道一致。腦電圖異常患者常出現非特異性緩慢紊亂的腦電活動信號，一些患者偶爾出現一種獨特的腦電模式，叫做“極端δ刷”，其特征是1～3 Hz的節律性δ波與20～30 Hz的β波疊加。腦脊液檢查中，多數患者出現淋巴細胞輕、中度增多、蛋白水平正常或輕度升高[12]，該病例腦脊液淋巴細胞明顯增高，也是誤診為病毒性腦炎的原因之一。另外，血清和腦脊液抗NMDAR抗體檢測特異性最高，尤其是腦脊液抗體陽性對疾病的確診有重要意義。目前國內診斷抗NMDAR腦炎多參照GRAUS等[13]制訂的標準，即患者出現1項及多項臨床癥狀(精神行為異常或認知障礙、語言功能障礙、癲癇、不自主運動、意識下降、自主神經功能障礙或中樞性低通氣等)，且腦脊液抗NMDAR抗體陽性并排除其他可能疾病。

盡管抗NMDAR腦炎治療尚無統一標準，但患者往往在多學科護理的支持下癥狀得到改善，如免疫治療、手術、重癥監護室支持及延長住院時間等。伴腫瘤的患者首先考慮對腫瘤的免疫治療或切除。早期大劑量糖皮質激素和丙種球蛋白常用作抗NMDAR腦炎的一線治療藥物，除此之外還可進行血漿置換，一線療法對大多數患者均有效。如果治療無效，則可采取二線治療(環磷酰胺或利妥昔單抗)方案。另外，輔助療法對患者的恢復也起重要作用。例如，抗癲癇及抗精神病治療，呼吸和心臟、血壓和體溫的支持和管理，以及深靜脈血栓形成及褥瘡的預防等[14-16]。抗NMDAR腦炎是一種嚴重但可治療的疾病，早期診斷、及時治療對疾病的預后有重要意義。