細胞自噬與糖尿病關系的研究進展

朱亞莉 李社莉

(延安大學附屬醫院內分泌代謝科，陜西省延安市 716000，電子郵箱：804423122@qq.com)

【提要】 隨著糖尿病患病率的升高，糖尿病及其并發癥帶來的危害越來越受人們的關注。自噬是真核細胞在各種因素的作用下，將細胞內的物質進行降解并代謝的過程。自噬是多種生物過程的重要途徑，參與多種病理生理過程。近年來有研究表明，自噬與糖尿病、糖尿病腎病、糖尿病心肌病、糖尿病視網膜病變等的發生發展密切相關。本文就自噬與糖尿病及其并發癥的相關性研究進展進行綜述。

自噬是一種高度保守的真核細胞進化過程，該過程中細胞質、細胞器、蛋白質及大分子物質被自噬小泡包裹后，由溶酶體降解并再次進入血液循環，自噬對維持細胞的功能有重要作用，與人類多種疾病的病理機制密切相關[1]。研究表明，自噬與胰島B細胞功能受損及胰島素抵抗有關，可促進肥胖癥向2型糖尿病發展[2]。本文對自噬與胰島B細胞，糖尿病及其并發癥之間的關系進行綜述。

1 自 噬

在哺乳動物中，自噬有三種類型，即微自噬、巨自噬和分子伴侶介導的自噬(chaperone-mediated autophagy，CMA)，三種類型自噬都是將細胞物質輸送至溶酶體進行降解和回收[3]。在微自噬過程中，溶酶體膜通過內陷或突起將細胞質內容物進行降解和吸收[4]。巨自噬過程中細胞質內容物通過自噬囊泡的形式與溶酶體融合來降解物質，而不是從已經存在的細胞器中產生胞質內物質再通過形成自噬囊泡的方式與溶酶體融合來實現內含物的降解[5]。微自噬及巨自噬可以非特異性地吞噬大量的細胞質，而CMA具有高度特異性，所有CMA的作用底物都有溶酶體保留信號肽(KFERQ)序列，通過溶酶體途徑進行選擇性降解胞質中具有KFERQ序列的蛋白質[6]。

2 自噬與胰島B細胞的關系

胰島B細胞是分泌及儲存胰島素的主要細胞，其數目減少和(或)功能缺陷是2型糖尿病的主要發病機制。有研究者發現自噬在維持胰島B細胞的數量及功能中發揮重要作用[7]，自噬失調與胰島B細胞功能障礙有關，并且可能參與2型糖尿病的發生發展[8]。Wu等[9]的研究結果顯示自噬在膽固醇誘導的小鼠或大鼠胰島B細胞凋亡中發揮保護作用。Sun等[10]的研究結果表明，胰島B細胞自噬的程度可能受游離脂肪酸、胰島素和胰高血糖素水平的調節。Lambelet等[11]的研究證明，炎癥細胞因子白細胞介素(interleukin，IL)-1和干擾素γ抑制雷帕霉素靶蛋白，同時刺激絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶軸誘導自噬，然而，這些細胞因子也可降低溶酶體活性，從而阻斷自噬，加重內質網應激并促進胰島B細胞凋亡。Fernández等[12]的研究證明，自噬過程可以減輕饑餓誘導的體重下降，同時可增加脂質毒性和胰高血糖素過度升高所致的胰島B細胞凋亡。

3 自噬與糖尿病并發癥

3.1 自噬與糖尿病腎病

3.1.1 自噬與腎臟：糖尿病腎病是糖尿病的主要并發癥之一，其發病機制尚不清楚。研究發現，大多數動物的腎近端小管表現出高水平的自噬，當這種自噬受到抑制時，例如將小鼠腎近端小管自噬基因相關蛋白(autophagy-related gene，ATG)5基因敲除后，小鼠可發生腎間質纖維化和腎衰竭[13-14]，提示自噬與腎臟疾病的發生有關。Fang等[15]發現，無論是在體內還是體外，足細胞均表現出較高水平的自噬，并且抑制自噬能夠誘導足細胞凋亡。Lenoir 等[16]發現自噬是腎小球濾過屏障的重要保護機制，高糖促進足細胞的自噬流，特異性去除足細胞中的ATG5基因，可加速糖尿病大鼠腎小球硬化癥的發生，他們還發現，另一側腎小球濾過屏障的自噬基因改變后，ATG5基因的內皮特異性缺失，也可加速毛細血管擴張和糖尿病腎病的發生發展。Chen等[17]使用血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker，ARB)治療糖尿病患者或大鼠，可增加FragELTMDNA片段化陽性細胞數、提高β-半乳糖苷酶活化水平和自噬生物標志物表達水平，削弱自噬水平可加速高糖誘導的細胞衰老和凋亡，且ACEI或ARB的療效被減弱，他們認為自噬可以通過腎素-血管緊張素系統對高糖誘導的內皮細胞衰老和凋亡起到抑制作用。

3.1.2 自噬相關信號通路與糖尿病腎病的關系：Huang等[18]的研究表明，激活的KCa3.1離子通道通過磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白信號傳導途徑，調節細胞凋亡和自噬，從而緩解db/db小鼠糖尿病腎病。Lim等[19]的研究表明，西那卡塞可以增加細胞內Ca2+水平，激活腎小球內皮細胞和腎足細胞中鈣調蛋白依賴性蛋白激酶β-人LKB1基因-AMP依賴的蛋白激酶信號傳導，調節細胞凋亡和自噬，減輕db/db小鼠糖尿病腎病的癥狀。Ma等[20]采用白藜蘆醇干預低氧誘導的2型糖尿病腎病大鼠并觀察其對自噬的影響，結果顯示敲除沉默調節蛋白1抗原基因后，大鼠腎小管上皮細胞NRK-52E細胞中的ATG7、ATG5和自噬相關蛋白輕鏈3蛋白的自噬水平升高，提示沉默調節蛋白1抗原基因對白藜蘆醇增強2型糖尿病腎病患者缺氧誘導的自噬至關重要。

3.2 自噬與糖尿病心肌病

3.2.1 自噬與心肌的關系：心肌細胞富含線粒體，而自噬可在功能障礙的線粒體對細胞產生傷害之前將其清除，因此，自噬-溶酶體降解途徑對心臟穩態至關重要[21]。目前，通過誘導自噬保護、修復心肌，從而治療缺血性心肌病患者已成為研究的熱點。研究表明，胃饑餓素可通過誘導自噬和磷酸腺苷激活的蛋白激酶途徑保護梗死心肌[22]。而完整的自噬-溶酶體系統對維持間歇性禁食期間的心肌穩態和保護缺血性心臟具有重要作用[23]。Higashi等[24]的研究表明，微小RNA-145可通過加速心肌細胞的自噬作用修復梗死心肌。誘導多能干細胞及其分化的心肌細胞可以通過調節缺氧心肌細胞中的自噬/凋亡來改善心肌損傷后心臟功能，修復受損的心肌[25]。自噬水平的下調會導致異常蛋白質和細胞器的積累，引起細胞凋亡和心臟功能障礙，導致如心肌肥厚、心肌病和缺血性心臟病等疾病，然而，過度誘導自噬可能破壞細胞質和細胞器并釋放細胞凋亡相關因子，引發心肌細胞凋亡從而損害心臟功能[26]。因此，自噬與心肌代謝只有處于一定的動態平衡才有利于維持心功能的穩態，但兩者之間的相關性有待于進一步探索。

3.2.2 自噬與糖尿病心肌病的關系：糖尿病心肌病是糖尿病常見且較為嚴重的并發癥之一，其發病機理仍未完全闡明。受損細胞器如線粒體和脂質過氧化可誘導氧化應激過程中的細胞自噬，從而參與糖尿病心肌病的發生[27]。 Kobayashi等[28]的研究表明，高糖抑制自噬，是有益的適應性反應，可保護心肌細胞，減輕葡萄糖毒性，這為干預糖尿病心肌病提供了方向。Lin等[29]發現螺旋B表面肽通過腺苷酸活化蛋白激酶依賴性途徑介導的自噬可以減輕糖尿病心肌病癥狀。 Zhang等[30]發現非諾貝特通過上調FGF21/SIRT1信號通路增強心臟細胞自噬，從而預防1型糖尿病小鼠心臟的纖維化和炎癥。以上研究均提示自噬與糖尿病心肌病的發生發展密切相關，但相關的研究結果需要更深入的探索。

綜上所述，自噬是溶酶體降解途徑，其在真核細胞存活、分化、發育和維持體內平衡中不可或缺，細胞自噬對維持胰島B細胞的功能及數量有重要作用。自噬參與糖尿病腎病及糖尿病心肌病的發生發展，誘發自噬或抑制自噬或可治療糖尿病腎病及糖尿病心肌病，但其中具體的機制有待于進一步探討。