扶正化瘀方聯合化療治療中、晚期非小細胞肺癌氣虛血瘀證的臨床研究※

張亞密 楊 寧 曹 迪 白琳靜 常 莎 任 革 王 征

(陜西中醫藥大學附屬醫院腫瘤二科，陜西 咸陽 712000)

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有60例NSCLC均來源于2018-10—2020-02陜西中醫藥大學附屬醫院腫瘤二科住院患者，采用隨機數字表法分為2組，各30例。2組性別、年齡、臨床分期及病理類型比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫診斷標準 參照《中國晚期原發性肺癌診治專家共識》[5]中NSCLC診斷標準，經病理組織學或細胞學檢查診斷為肺腺癌或肺鱗癌，根據國際抗癌聯盟(UICC)肺癌分期標準，分期為ⅢB、Ⅳ期。

1.2.2 中醫辨證標準 中醫辨證屬于NSCLC氣虛血瘀證并符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中相關內容。主癥：咳嗽，咯痰，痰中帶血，胸痛，氣喘。次癥：神疲乏力，氣短懶言，形體消瘦，納呆食少，面色晦黯，心悸，自汗。舌脈：舌質黯淡或紫黯，舌體胖大，邊有齒痕，苔薄白，脈細、澀、或弦。具備主癥，加2項或2項以上次癥，再參考舌脈即辨為本證。

表1 2組一般資料比較 例

1.2.3 納入標準 ①符合西醫診斷及分期標準；②中醫辨證屬氣虛血瘀證；③年齡18～75歲，性別不限；④至少有1個客觀可測量或者可評估病灶；⑤美國東部腫瘤協作組體能狀態(ECOG-PS)評分：0～1分；⑥肺癌驅動基因突變陰性；⑦無化療禁忌證；⑧首次接受化學治療，治療前2個月未手術、放療、口服中藥；⑨預計生存期≥3個月；⑩自愿參與本研究，經醫院醫學倫理委員會審批通過，自愿簽署知情同意書，具有較好的依從性，能堅持隨訪。

1.2.4 排除標準 ①病理診斷不明確；②妊娠期、哺乳期婦女；③晚期危重癥患者，預計生存期<3個月；④合并嚴重基礎性疾病、精神病及過敏體質者；⑤同時合并有其他臟器的原發惡性腫瘤；⑥依從性差，不能堅持隨訪者。

1.2.5 剔除標準 ①病情惡化死亡者；②不能按照規定用藥，療效無法判定者；③因自身原因放棄治療者。

1.3 治療方法

病險水庫除險加固事關百姓安危。每逢暴雨洪水，那些病險水庫就成為懸在百姓頭上的一把利劍，給人民群眾生命財產安全帶來極大威脅。為此，水利部大力實施病險水庫除險加固工程，截至2009年年底，列入專項規劃的6240座病險水庫各項前期工作全面完成，已開工建設6124座，開工率超過98%。除險一座水庫，造福一方百姓，讓人們不再為頭頂上的一盆危水而懸心。

1.3.1 對照組 單純化療。肺腺癌患者采用AP方案全身化療，肺鱗癌患者采用GP方案全身化療[5]。AP方案：注射用培美曲塞二鈉(南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20090135)500 mg/m2，靜脈滴注>10 min，第1 d；注射用順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358) 75 mg/m2，避光靜脈滴注，第1 d。GP方案：注射用鹽酸吉西他濱[齊魯制藥(海南)有限公司，國藥準字H20113285] 1 000 mg/m2，靜脈滴注30～60 min，第1 d和第8 d；注射用順鉑 75 mg/m2，避光靜脈滴注，第1 d。化療中予水化、利尿、保肝、護胃、抗過敏、止吐等常規預防處理措施。21 d為1個周期，共觀察2個周期。

1.3.2 治療組 對照組治療基礎上加扶正化瘀方。藥物組成：黨參30 g，黃芪30 g，醋三棱15 g，醋莪術15 g，延胡索20 g，當歸10 g，夏枯草20 g，清半夏10 g，三七粉4 g。均采用免煎顆粒(四川新綠色藥業科技發展有限公司)，每日1劑，沸水沖至200 mL，分2次口服。21 d為1個周期，共觀察2個周期。2組患者圍化療期均給予相同的化療不良反應防治措施，治療過程中監測生命體征，必要時給予適當營養支持。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 依據世界衛生組織(WHO)實體瘤療效評價標準[7]，近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，有效率(RR)=[(CR+PR)/總例數]×100%，疾病控制率(DCR)=[(CR+PR+SD)/總例數]×100%。

1.4.2 中醫證候療效 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]對納入患者的癥狀、體征進行中醫證候評分，無為0分，輕度1分，中度2分，重度3分。根據治療前后的評分結果進行中醫證候療效評價。顯效：證候消失，或證候積分減少≥2/3；有效：證候緩解，證候積分減少≥1/3，<2/3；無效：證候無減輕甚或加重，證候積分減少<1/3。

1.4.3 化療毒副反應 依據WHO公布的分度標準，觀察化療藥物對白細胞計數下降、血小板計數下降及消化道反應的影響，分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度[7]。

2 結 果

2.1 病例剔除情況 治療組30例，全部完成研究。對照組30例，其中2例因不能按規定完成治療退出研究，28例完成研究。

2.2 2組臨床療效比較 見表2。

由表2可見，治療組RR及DCR分別為50.00%(15/30)、86.67%(26/30)，對照組分別為25.00%(7/28)、64.29%(18/28)，治療組臨床療效高于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

2.3 2組中醫證候療效評價 見表3。

表3 2組中醫證候療效評價 例(%)

由表3可見，治療組總有效率為90.00%(27/30)，對照組為67.86%(19/28)，治療組中醫證候療效高于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 2組化療毒副反應發生情況比較 見表4。

表4 2組化療毒副反應發生情況比較 例

由表4可見，治療組白細胞計數下降、血小板計數下降、消化道反應發生率分別為 50.00%(15/30)、 43.33%(13/30)、53.33%(16/30)，對照組分別為75.00%(21/28)、67.86%(19/28)、 78.57%(22/28)，治療組化療毒副反應發生率低于對照組(P<0.05)。

3 討 論

NSCLC屬中醫學咳嗽、息賁、肺積等范疇。《難經·五十六難》對肺積的癥狀做了詳細描述，“肺之積，名曰息賁，在右脅下，覆大如杯，久不已，令人灑淅寒熱，喘咳，發肺壅”。《景岳全書·虛損》云：“勞嗽，聲啞，聲不能出或喘息氣促者，此肺臟敗也。”形象描述了晚期NSCLC侵犯喉返神經時的臨床表現，同時也指出了其預后較差。縱觀古代文獻資料，大多數醫家認為腫瘤發生發展的根本原因在于正氣虧虛，無力祛邪外出。明·李中梓《醫宋必讀》言：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之。”金·張元素《治法機要》言：“壯人無積，虛人則有之，脾胃虛弱，氣血兩衰，四時有感，皆能成積。”

現代醫家對肺癌病因病機的認識所見略同。郁仁存教授提出“內虛學說”，認為NSCLC的基本病機是本虛標實，虛證以氣虛、陰虛為根本，晚期發生遠處臟器轉移，證候錯綜復雜，正氣虧虛的同時也存在明顯的瘀、痰、毒證候[8]。胡小梅等[9]分析282例晚期NSCLC患者的中醫證候分布規律發現，氣虛為主的兼證居多，復證多為虛實夾雜。陳銳深教授認為，NSCLC多見肺、脾、腎三臟虧虛，實證多以氣滯、血瘀、痰凝、毒聚為主[10]。我們認為，正氣內虛是NSCLC發生的關鍵，與肺、脾、腎三臟關系密切。肺為嬌臟，不耐寒熱，邪毒入肺，留而不去，郁積胸中，壅塞氣道，致肺氣郁閉，宣發肅降不暢，水谷精微及津液無法布散，阻于局部，影響氣血運行。子病及母，脾虛失于健運，水濕痰飲停聚，痰凝則氣滯愈甚。脾腎先后天相互影響，導致脾腎雙虧。有形之血的運行有賴于無形之氣推動，氣機停滯則血行受阻，停滯成瘀，瘀阻脈絡，日久痰瘀癌毒交阻積聚，形成積塊，發為NSCLC。癌腫留滯使氣機郁滯愈甚，邪正相搏使正氣虛耗愈重，終成氣虛血瘀之象。多項研究表明，氣虛血瘀證是NSCLC的一個重要證型，普遍存在于中、晚期NSCLC患者中[11-12]。因此，我們確立了益氣扶正、活血化瘀的治療大法，并自擬扶正化瘀方治療中、晚期NSCLC。扶正化瘀方中黨參、黃芪為君藥，補中益氣，生津養血，兩藥配伍，既補后天脾胃之氣，又可補益肺氣，加強宗氣之生成。醋三棱、醋莪術破血逐瘀，改善氣血運行，共為臣藥。延胡索行氣活血止痛，當歸、三七活血補血，防諸活血化瘀藥行血傷血，夏枯草、清半夏清熱解毒，散結消腫，共用可促進癭瘤瘰疬之消散，且防痰瘀易于互結之弊，更利于祛瘀之效發揮，共為佐使藥。諸藥合用，共奏益氣扶正、活血化瘀、通絡散結之功。

研究表明，黨參菊糖、當歸多糖是免疫佐劑，有改善免疫功能的作用[13-14]；黃芪多糖聯合順鉑可降低Lewis肺癌小鼠術后復發瘤組織中轉移相關蛋白CD44、CD62P及骨橋蛋白(OPN)的表達含量[15]；黃芪、莪術是臨床常用的具有代表性的益氣活血抗腫瘤中藥組合，可使腫瘤組織因子釋放減少，降低小鼠血漿中P選擇素含量，減少循環腫瘤細胞(CTC)周圍血小板的聚集[16-17]；延胡索根莖中分離提取的元胡多糖YhPS-1對小鼠體內路易斯肺癌和S180細胞瘤的生長有顯著抑制作用[18]；夏枯草乙醇水溶液提取物對于肺癌有較強的化學預防作用；半夏總生物堿可對人胃癌細胞株SGC-7901細胞產生損傷[20]。

本研究表結果明，扶正化瘀方聯合化療治療中晚期NSCLC氣虛血瘀證療可明顯提高療效，控制腫瘤生長，改善患者中醫證候，減輕化療毒副反應，可為中、晚期NSCLC的治療提供借鑒。