α-突觸核蛋白與帕金森病“毒邪致病”中醫病機的關系探討

陸冰心， 黎興鍵， 于征淼

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣東省中醫院，廣東廣州 510120；3.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種中樞神經系統變性疾病，以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢平衡障礙等為主要臨床表現，晚期還可出現抑郁、焦慮、癡呆等癥狀。PD 的主要病理特征為黑質致密部多巴胺能神經元變性、丟失，及路易小體（Lewy body，LB）的沉積。α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）是一種分布在中樞神經系統突觸前膜的可溶性蛋白質，是LB 的主要成分。近期研究發現，PD、路易體癡呆和多系統萎縮等神經系統變性疾病的發病機制均與α-syn 有關，以上幾類疾病稱為突觸核蛋白病（α-synucleinopathy）。

1 α-syn在PD中的致病機制

α-syn 是由140 個氨基酸組成的非結構化的單體蛋白質，由3 種結構構成：氨基酸末端（N 端）、中央非淀粉樣區域（NAC）和酸性的羧基末端（C端）[1]。α-syn的生理功能與神經可塑性、抗氧化活性、信號傳遞、調節突觸小泡池、調節多巴胺釋放與合成等有關[2]。PD病理過程中，α-syn單體發生錯誤折疊，超過了機體的自噬清除能力，繼而積聚形成寡聚體、原纖維，最終形成路易小體（Lewy body，LB）[3]，其中可溶性寡聚體是產生毒性作用的主要形式[4]。異常聚集的α-syn 可以通過類似于朊蛋白的機制進行傳播，能夠作為誘導因子引導更多的α-syn發生異常聚集，并通過各種傳播途徑在細胞間傳遞[5]。

當α-syn 大量分泌時，過多的α-syn 從細胞內分泌至細胞外，通過胞吞作用被相鄰細胞攝取，誘導其內部α-syn 的異常聚集。α-syn 的傳播方式可能是通過胞吞、胞吐及外泌體途徑分泌，其中外泌體介導釋放的α-syn 更容易被其他細胞攝取，產生更強的毒性作用[6]。α-syn 不斷聚集，在細胞間傳遞、蔓延擴散，對神經元細胞產生毒性，導致了PD的發生發展。

2 PD的中醫毒邪致病論

2.1 中醫毒邪基本理論中醫有關毒邪的記載可追溯到《黃帝內經》，如《素問·生氣通天論》曰：“雖有大風苛毒，弗之能害”。《金匱要略心典》曰：“毒，邪氣蘊結之謂不解”；《華氏中藏經》言“蓄其毒邪，浸漬臟腑，久不攄散，始變為疔”。毒邪根據病因可分為外毒和內毒，外毒為來源于外界、對機體有害的一切病邪，如外感六淫。內毒是由于七情六傷等原因，導致臟腑功能紊亂，氣血運行失調后而形成。內毒來源于體內，無論痰濁濕邪瘀血、風火熾盛或諸邪，久羈體內、蘊化累積則皆可成毒，如瘀毒、痰毒、濁毒等。毒邪具有頑固性、火熱性、復雜性、選擇性、隱匿性、從化性、峻烈性、相兼性、流竄性等特點[7]。毒邪起病隱匿，初時不知，具有浸潤性、蔓延性的特性，逐漸侵犯臟腑經絡，從而使病癥復雜多變，病程遷延日久，病情頑固難治。同時，毒邪致病多具有火熱之性，常呈現出陰虛陽亢，或陰虛內熱之象。臨床上某些疑難雜癥的發生與進展均與毒邪相關。

2. 2 PD 的毒邪致病論傳統中醫無PD 之病名。根據PD 的臨床表現，PD 可歸屬祖國醫學中“顫病”“痙病”等范疇。歷代醫家已經認識到風火痰濁瘀血在PD 發生中的重要作用。如《黃帝內經》指出“諸風掉眩，皆屬于肝”，“諸暴強直，皆屬于風……諸痙項強，皆屬于濕”，“邪氣惡血，固不得住留，住留則傷筋骨節，機關不得屈伸，故病攣也”；李如奎教授認為PD 的發病在于肝腎氣血虧虛，強調風、痰、毒、火、瘀諸邪蓄積為毒，入髓犯腦[8-9]；馬云枝教授提出“毒損腦絡、橫竄筋脈”是PD病情進行性加重的關鍵環節，認為脾失建運，“濕土生痰，痰生熱，熱極生風”，痰濁淤積為瘀，久積成毒，攻竄臟腑經絡，敗壞形體官竅[10-11]。可見風火痰濁瘀血是PD 的重要病理因素。而風火、痰濁、瘀血內生是毒邪產生的病理基礎，這些病理因素持續不解，蓄積體內，化生為毒，或為熱毒，或為風毒，或為痰毒，或為瘀毒。熱、風、痰、瘀毒邪互相交阻，長期、反復侵襲人體，損傷臟腑經絡，氣血運行不暢，筋脈失養，進而毒涌上腦，壅塞腦絡，致使腦絡受損，最終形成復雜的PD。PD總的關鍵病機在于“毒”，“毒邪”是PD發生的致病因素，亦是PD病程進展惡化的重要因素。

2.3 PD 的熱毒致病理論PD 之毒雖與多種復雜病因相關，但其中“熱毒”具有相當重要的作用。“無邪不有毒，熱從毒化，變從毒起，瘀從毒結”，邪變為毒，多從火化，毒邪往往與火熱相兼為病，火熱性是毒邪常見特性之一。歷代醫家對PD 的認識亦與火熱之邪相關，如《醫學綱目·顫振》：“顫，搖也；振，動也。風火相乘搖動之象，……此癥多由風熱相合”；《張氏醫通·顫振》：“蓋木盛則生風生火，上沖于頭，故頭為顫振”；《素問玄機原病式》：“掉，搖也。……由風木旺，必是金衰不能制木，而木復生火，風火皆屬陽”，“戰栗：動搖，火之象也”。本病多為老年發病，如《赤水玄珠》曰：“此病壯年鮮有，中年以后乃有之，老年尤多。夫老年陰血不足，少水不能制盛火，極為難治”。老年發病則多肝腎陰虛，肝風內動，內生虛火；或脾虛運化失常，痰濁內生，日久而蘊化為火；或情志不舒，五志過極化火。火熱竄經入絡，蘊蓄不解則成熱毒，擾動筋脈，灼傷腦髓，發為PD。可見“熱毒”為PD的主要致病因素之一。“熱毒”與“痰毒”“瘀毒”互為因果關系，“熱毒”為陽邪，煎灼陰血成瘀、熬煉液為痰，形成“痰毒”“瘀毒”，而體內的痰濁、瘀血等內生之邪膠結蘊積，郁久化熱化火，亦可化生為“熱毒”。

3 α-syn 致病機制與PD 中醫毒邪致病論的相似性

3.1 α-syn 的異常聚集與痰瘀之毒王永炎院士提出了毒的產生因臟腑功能紊亂和氣血運行失常，導致體內生理或病理的產物不能及時排出，蘊積體內過多而成[12]。可以說，“毒邪”來源于機體不能及時清除或排除的代謝產物，或過多的堆積體內的生理物質。內生之毒可包含機體病理及生理生化過程的產物，如毒性氧自由基、興奮性神經毒、炎性介質、新陳代謝毒素、蛋白質等[13]。生理條件下的α-syn對神經元不造成損害，但異常聚集的α-syn，可能通過引起線粒體功能障礙、氧化應激、抑制泛素—蛋白酶體的活性、誘導膠質細胞激活神經炎癥等發揮毒性作用[14]，對多巴胺神經元造成損害。從中醫角度來看，體內水津、氣血運行失常，生痰生瘀，積聚成毒，敗壞腦髓，導致腦竅功能失調，從而發為PD。從現代生物學來看，α-syn超過機體自身清除能力，聚集成變異體，導致神經元損傷及凋亡，進一步導致PD。作為其病理核心的α-syn，可以看作是臟腑功能紊亂產生的痰濁瘀血之毒，屬于“內生毒邪”范疇。

3.2 α-syn 誘導神經炎癥與熱毒病機神經炎癥是指通過免疫細胞的激活和炎癥細胞因子的高水平表達及活性氧的釋放，進而引起的腦內炎癥反應。神經炎癥反應可使黑質—紋狀體多巴胺能通路變性，最終導致神經元進行性死亡[15]。有研究發現PD患者腦中出現大量的小膠質細胞的激活，腦內的炎癥因子如白細胞介素（IL）1β、IL-6 及腫瘤壞死因子（TNF）α 的表達水平顯著升高[16-17]，在PD動物模型中亦出現激活狀態下的小膠質細胞[18]。這些研究均提示了神經炎癥反應參與了PD的發生發展過程。病理狀態下的α-syn引起小膠質細胞的氧化應激反應[19]，可能通過調控多巴胺神經元內的特定的信號通路的活性及黑質區域的炎癥反應等機制影響多巴胺神經元的存活，促進PD 的進展[20-21]。從中醫角度來看，炎性反應多屬于“熱證”的范疇。“火熱”之邪蘊蓄不解，日久成毒，即“熱毒”。α-syn、免疫細胞及炎性因子可類屬于中醫的“熱毒”范疇，損傷腦絡，導致PD的發病。因此，α-syn 誘導促炎因子介導了PD 的神經炎癥，在一定程度上反映了PD“熱毒”的病機理論。

3.3 α-syn進行性加重與毒邪致病特性α-syn的錯誤折疊、聚集、擴散與PD 密切相關。在PD 的病程中，α-syn 的病理改變在整個神經軸中傳播，與臨床進展相一致。α-syn的病理變化開始于嗅球和腸神經系統，逐漸蔓延至迷走神經的背側運動核以及胸神經和骶脊髓中的中間外側核、中樞神經系統[22]。α-syn 導致嗅球、消化道、脊髓的神經以及其他外周神經的病變時，可出現早期的嗅覺障礙、便秘等非運動癥狀；一旦累及腦內多巴胺能神經元后，則引起運動遲緩、僵硬、震顫和姿勢不穩定等運動癥狀。α-syn 存在于PD 的全過程，呈現出長期、慢性、潛變的病理變化；而PD病情逐漸進展加重，與PD“毒邪”致病，逐漸累及臟腑經絡，病情復雜、頑固難愈的特征具有相似性。

綜上，異常聚集的α-syn 類似于中醫的“毒邪”，即“風、火、痰濁、瘀血”等病理產物，郁積而成“毒邪”。其中α-syn 所致神經炎癥類同熱毒致病，而α-syn 的病理學擴散導致PD 漸進性加重，這種特點與中醫“毒邪”逐漸侵犯、蔓延臟腑經絡的特點相似，導致PD頑固難愈。

4 基于毒邪致病探討PD的中醫治療

立足于“毒邪致病”，從“解毒”法治療PD，是基于PD 的病機特點、證候特征而論治。運用“解毒”類中藥治療，可取得較好的臨床療效。在中藥復方研究中，較多的臨床研究已證實通過清熱毒、化痰毒、逐瘀毒、祛濁毒等方法治療PD可取得明顯療效。如王亞麗[23]自擬止顫疏毒湯（龜板、鹿角膠、白芍、水蛭、僵蠶、土茯苓、粉葛、生甘草）治療PD 的臨床對照研究中，總有效率為93.3%，全方能化痰散結、活血逐瘀，亦可解毒通濁，使痰、瘀之毒邪盡去，血脈通利；周潔等[24]認為內風、痰濁、瘀血、火熱久積成“毒”為PD病機，通過滋補肝腎、通絡解毒方辨證治療PD，可提高臨床療效。在實驗研究方面，李泓睿[25]的研究表明，黃連解毒湯能降低1-甲級-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）含量，誘導PD小鼠腦組織超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）水平的升高，產生抗氧化應激作用以保護腦神經；王亞麗等[26]研究疏筋解毒方治療PD 的機制，發現該方可抑制6-羥多巴胺（6-OH DA）引起的線粒體功能障礙、蛋白異常、內源性損傷因子帶來的毒性作用及氧化應激反應等，從而誘導PD大鼠黑質熱休克蛋白70 表達上調，減輕神經元損害，起到神經保護作用[26]。

有關中藥單體的研究發現，中藥提取物具有抗氧化、抗神經細胞凋亡、清除自由基、抑制興奮毒性損傷等作用，從而保護多巴胺能神經元。如謝利霞等[27]采用黃芩素處理經四環素（DOX）培養的PC12 細胞，發現黃芩素能通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTRO）通路活性，激活自噬細胞，促進清除過量聚集的α-syn。黎興鍵等[28]研究黃芩素對阻斷α-syn的傳播機制，結果發現黃芩素可減少野生型（WT）和A53T 突變型α-syn SN4741 細胞的細胞膜中過度表達的α-syn水平，提高與其胞內降解相關的蛋白LC3B、LAMP2的水平，減輕其細胞毒性作用[28]。

以上研究均證實了α-syn 致病機制與PD“毒邪致病”的關系。PD 為病機復雜的難治病，各醫家在用藥時運用多種治法，將化痰、逐瘀、活血、通絡、解毒、補腎、熄風等治法相結合，但均重視“解毒”法，以清除腦內α-syn的沉積，使久郁之熱毒、痰毒、瘀毒等毒邪盡去，則氣血運行通暢，毒邪有路可出。因此，“解毒”法需貫穿于PD 治療的全程。毒邪往往兼夾他邪，膠固難治，故應諸邪同治，分消其勢，才能使諸邪盡去而毒邪俱清，從而杜絕化毒之源。中醫治療過程中需根據病機特點辨證論治，針對毒邪合并他邪可靈活運用清熱化痰、活血化瘀、祛風通絡等治法。

5 小結

從臨床特征來看，帕金森病（PD）具有進行性加重、頑固難愈的特點；從α-syn 的致病機制來看，α-syn錯誤折疊、異常聚集、蔓延擴散，所產生的神經毒性，亦具有進行性加重、不可逆轉的特點。以上特點均類似于中醫學“毒邪”的浸潤性、蔓延性、選擇性、頑固性等特點。已有較多的臨床與實驗研究證實從“毒”論治PD有效。故中醫認為“毒邪致病”是PD 的內在病機，α-syn與PD“毒邪致病”關系密切，從“毒”論治PD為防治PD提供了思路，具有較好的臨床應用前景。