林昌松治療類風濕關節炎經驗

鄭雪霞， 王強， 許舒迪， 曾麗盈， 杜彥儀， 丁文聰（指導：林昌松）

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

類風濕關節炎是一種慢性自身免疫性疾病，以對稱性、反復發作的多個小關節慢性疼痛、腫脹為主要臨床特征；其病理改變主要表現為滑膜炎和血管翳增生。隨著疾病進展，最終破壞關節軟骨及骨質，甚至累及器官、內臟系統[1-2]。類風濕關節炎病程長，反復發作，需長期服藥。因類風濕關節炎的病因及發病機制尚不明確，故目前尚無根治類風濕關節炎的方法，相關指南也僅推薦采用非甾體抗炎藥、抗風濕藥、糖皮質激素及生物制劑靶向治療等以緩解及控制病情[3-4]。現代中醫名家焦樹德首先提出將類風濕關節炎命名為中醫病名“尪痹”：“把痹證中己發生了關節腫大、僵直、畸形、骨質改變、筋縮肉卷、肢體不能屈伸等癥狀，統稱尪痹”，相對其他痹證而言，尪痹的發病機理更復雜、病情更重[5-6]。林昌松教授為全國名老中醫藥專家陳紀藩教授學術經驗繼承人，致力于中西醫結合治療風濕免疫疾病，在類風濕關節炎的中醫治療方面學驗頗豐。現將林昌松教授治療類風濕關節炎用藥特點總結如下。

1 補血固本為基礎，重視通脈祛濕活血

《金匱要略·中風歷節病脈證并治》[7]中對歷節病的病因病機記載如下：“寸口脈沉而弱，沉即主骨，弱即主筋，沉即為腎，弱即為肝。汗出入水中，如水傷心……”；“少陰脈浮而弱，弱則血不足，浮則為風，風血相搏，即疼痛如掣”。可見肝腎不足、陰血虧虛是類風濕關節炎發病的重要因素。類風濕關節炎疼痛頑固，常伴有腫脹、僵硬，表現為濕邪重濁、黏滯之性，濕邪易阻氣機，最終入絡阻滯氣血。因此，林昌松教授認為“肝腎虧虛，風濕瘀阻”是類風濕關節炎的主要病機，陰血虧虛貫穿疾病始終，循“補益肝腎，祛風除濕，養血行血”之法，在補血固本的基礎上，重視通脈祛濕活血。擬斷藤益母湯加減治療類風濕關節炎。方中君藥昆明山海棠具有祛風濕，祛瘀通絡，續筋接骨之功效；臣以川續斷補肝腎、強筋骨、續折傷，用于腰膝酸軟、風濕痹痛、跌打損傷等；佐以益母草養血和血，且可防君藥過于溫燥，尤宜于用于晨僵、關節腫脹明顯的患者。以上三藥相伍，使祛風濕、蠲痹痛之方可兼具補益肝腎、養血行血之效，且川續斷、益母草還能拮抗君藥之毒性。方中益母草、三七、紅景天、赤芍、雞血藤、川續斷等，可補血兼和血；佐用薏苡仁、豨薟草、白術、木瓜等祛濕藥物以祛濕通脈。

斷藤益母湯是在昆母湯基礎上進行加味。昆母湯由昆明山海棠、益母草組成，是近年來用于治療類風濕關節炎的有效中藥組方，臨床研究已證明昆母湯對類風濕關節炎患者具有明顯的抗炎、鎮痛作用，可明顯改善活動性類風濕關節炎患者活動度評分[8]，并可調節類風濕關節炎成纖維滑膜細胞的核因子κB 受體活化因子配體（RANKL）、骨保護素（OPG）的基因表達[9]。近年來的基礎研究及臨床研究提示，斷藤益母湯可能通過抑制類風濕關節炎成纖維樣滑膜細胞（RA-FLS）增殖、下調脂多糖誘導Toll 樣受體4（TLR4）mRNA的表達、降低RA-FLS 的腫瘤壞死因子ɑ 分泌量、抑制血清Ⅰ型膠原C端肽（CTX-1）水平等而發揮作用[10-12]。另有臨床試驗表明，斷藤益母湯能夠改善活動期類風濕關節炎患者的關節功能，并減輕活動期炎癥指標，但起效時間較來氟米特更快[13]；斷藤益母湯能夠有效改善類風濕關節炎患者的骨代謝水平，抑制骨破壞，促進骨形成[14]。另一方面，可能通過調控炎癥因子水平、改善鐵代謝紊亂，從而改善貧血[15]。

2 基于現代藥理研究成果，安全有效運用抗風濕中藥

現代藥理學研究表明，昆明山海棠、南蛇藤、半楓荷等具有抗炎、鎮痛等藥理作用，常用于治療類風濕關節炎、強直性脊柱炎等風濕免疫性疾病[16-19]。林昌松教授在多年的實踐中發現，昆明山海棠、南蛇藤、半楓荷等具有較好的抗風濕臨床效果，可降低患者炎癥指標，適用于活動期或緩解期的類風濕關節炎患者。昆明山海棠為近年來用以抗風濕的熱門藥物，藥理研究已證明其具有止痛、抗炎、免疫抑制作用[20-22]；南蛇藤，有祛風除濕、活血解毒消腫功效，為民間常用祛風濕中藥，其免疫抑制作用可能與抑制核轉錄因子κB（NF-κB）、一氧化氮（NO）、白細胞介素1（IL-1）、白細胞介素2（IL-2）的分泌有關[23-24]。半楓荷具有祛風除濕、活血通絡的功效，用于治療風濕、類風濕關節炎等疾病，其藥理研究還在起步階段，是具有研究和開發前景的抗風濕藥物。已有報道顯示，半楓荷具有輕度鎮痛作用，而且半楓荷乙醇提取物可能通過對抗毛細血管通透性增高，從而發揮抗炎效果[25-26]。

林昌松教授在臨床應用中還發現，中藥薄樹芝在自身免疫疾病的免疫調節及提高方面有一定的作用。薄樹芝是靈芝中的一種，具有補肺益腎、安神定志和扶正培本等功效。研究表明，薄樹芝可促進免疫細胞的增殖及自然殺傷細胞（NK）、殺傷性T 細胞等的激活，調節機體免疫力[27]。另有學者發現，薄樹芝對免疫系統可產生直接效應，對治療紅斑狼瘡、肌營養不良、硬皮癥、肌炎等疾病有效[28]。

昆明山海棠、南蛇藤等在具有較好抗風濕作用的同時，亦可見消化系統、生殖系統的副作用，如惡心、嘔吐、女性閉經、抗生育等[16-17]。林昌松教授通過綜合調適藥物煎服方法、藥物配伍等，減輕該類藥物毒副作用。臨床實踐證明，久煎及飯后服用，可明顯減輕或減少惡心、嘔吐等消化道不良反應的發生。長期使用昆明山海棠可直接抑制卵泡的發育[29]，影響生育，甚至造成不可逆的卵巢功能衰退的不良后果[30]。而南蛇藤素能對精子向前運動、獲能等產生明顯的抑制作用[31]。故而臨床應注意問診，尤其需詢問患者有無生育要求，從而避免使用對生殖系統有影響的藥物。

林昌松教授臨床常用藤類，取其蔓延靈活之象及通經入絡之用，如雞血藤、青風藤、寬筋藤、絡石藤、石南藤等，藥性平和，安全有效。蟲類藥物走竄靈動，善于搜風剔絡攻邪，用于頑痹尤佳。國醫大師朱良春指出，蟲類藥含有多種微量元素，故而具有草本藥物無法替代的調節作用[32]。但如全蝎、蜈蚣、僵蠶等藥物具有小毒，用量應小。

3 病案舉例

患者張某，女，63歲，絕經10余年，于2018年7 月1 日以“全身多關節腫痛1 個月余”為主訴就診。患者自訴2018 年6 月無明顯誘因出現全身多關節腫痛，漸進加重，雙手多近端指間關節（PIP）、多掌指關節（MCP）、雙腕關節、雙踝關節、雙足趾多關節對稱性腫痛，晨僵時間＞2 h，雙膝關節、雙上臂時有疼痛。曾于外院診斷為類風濕關節炎，予甲氨蝶呤（10 mg，每周1 次）、羥氯喹（0.2 g，每日2 次）、雙氯芬酸鈉緩釋片（0.1 g，每日2次）及中藥復方內服，腫痛緩解不明顯，并出現全身皮疹、面部色素沉著。患者刻下癥見雙手多小關節、雙足多小關節、雙腕、雙踝對稱性腫痛；納眠可，二便調，舌暗紅，苔薄白，舌下絡脈增粗，脈滑。查體見腫脹關節8 個，疼痛關節12 個，雙腕關節活動度下降，雙膝浮髕試驗（-）。風濕五項檢查結果示：類風濕因子（RF）307 U/mg，C-反應蛋白（CRP）8.59 mg/L，抗環瓜氨酸肽抗體（anti-CCP）＞200 U/mL，紅細胞沉降率（ESR）32 mm/h；免疫五項檢查結果示：補體C3 1.23，補體C4 0.208，抗核抗體（ANA）（+），核均質型1∶100。血尿分析未見明顯異常。疼痛視覺模擬量表（VAS）評分為70，28 處關節疾病活動度（DAS28）-CRP 評分為6.29。西醫診斷：類風濕關節炎（高疾病活動度）；中醫診斷：尪痹（肝腎虧虛，風濕瘀阻）。患者拒服西藥，要求中醫藥治療。中藥以“補益肝腎，祛風除濕，養血行血”為法，擬斷藤益母湯加減：昆明山海棠45 g（先煎3.5 h），續斷片15 g，益母草15 g，全蝎5 g，薄樹芝15 g。共處方14劑，每日1劑，水煎，分2次飯后溫服。

2018 年7 月15 日二診。服藥后患者無明顯關節疼痛，晨僵較前減輕，仍有雙腕、雙踝、右PIP3、左MCP1腫脹，雙腕活動度下降，面部色素沉著較前減輕，舌脈大致同前。當日血尿分析未見明顯異常。處方守前方加金錢草10 g。處方30 劑，煎服法同前。

2018 年8 月26 日三診。訴天氣變動，雙腕、雙踝腫痛反復，右PIP3 稍腫脹，晨起明顯，伴有晨僵，余關節腫脹較前消退，面部、手臂色素沉著較前減輕，舌脈大致同前。當日血分析未見明顯異常。囑患者注意關節保暖，避免提重物、長時間行走，續守前方治療。處方30 劑，煎服法同前。

2018 年9 月28 日四診。雙手、雙踝腫脹較前好轉，雙腕酸脹不適，無明顯關節疼痛、晨僵，面部無明顯色素沉著，舌紫暗，苔白，舌下絡脈增粗，脈滑。2018 年9 月21 日復查風濕五項，結果示：RF（-），CRP 1.39 mg/L，抗CCP ＞200 U/mL，ESR 132 mm/h；免疫五項檢查結果示：C3 1.40，C4 0.252，ANA（+），核均質型1∶100。血尿分析未見明顯異常。VAS 評分為0，DAS28-CRP 評分為2.36。處方：昆明山海棠15 g（先煎1 h），續斷片15 g，益母草15 g，全蝎5 g，金錢草10 g，豨薟草20 g，薄樹芝15 g。處方30劑，煎服法同前。

2018 年10 月25 日五診。雙腕腫脹較前減輕，活動度較前好轉，雙膝關節稍有疼痛，余關節無明顯腫脹、疼痛。遺留手臂少量色素沉著，舌淡紅，苔薄黃，脈弦細。當日血分析未見明顯異常。繼續守前方治療，每月定期復查血分析。隨訪6個月，患者病情未見復發，血分析未見明顯異常。

按：患者為中老年女性患者，絕經后肝腎漸虧，骨髓空虛，關節不利，體虛而風寒濕三氣夾雜為患，發為痹癥。然尪痹發病更為復雜，虛實夾雜，肝腎虧虛為本，陰血虧虛為內因，濕濁、瘀血亦貫穿疾病病程。臨證當辨病與辨證相結合，中西醫互參。患者就診前出現全身尤以顏面為主的色素沉著，而有學者研究表明，抗風濕類藥物可見累及皮膚系統的副作用，而且發生率隨女性年齡上升而上升[33]，故應暫停服用抗風濕藥物。患者已絕經，從藥物安全性上考慮，可采用昆明山海棠為君藥，祛風除濕化瘀；臣以川續斷補益肝腎，強健筋骨；佐以益母草活血和血，全蝎通經活絡止痛，薄樹芝扶正祛邪。二診時患者關節疼痛明顯好轉，但關節腫脹明顯，考慮氣機不利、痰瘀互結明顯，故予金錢草利濕活血。三診時因天氣變化，外邪再襲腠表，但病、脈、證基本同前，“有是證則用是方”，故繼續予原方治療。四診患者復查風濕相關指標及血分析，綜合輔助檢查結果提示RA 疾病活動度評分已得到緩解，提示斷藤益母湯加減在止痛、抗炎、免疫調節等方面有一定的作用。但血分析提示白細胞稍降低、粒細胞比例下降。結合既往報道，昆明山海棠常見不良反應為惡心、嘔吐、月經不調、皮膚色素沉著[34]、少見白細胞降低[7]，故本次患者白細胞降低及粒細胞下降不能排除可能由昆明山海棠引起，予減量使用，加以豨薟草消腫止痛。五診在減量使用昆明山海棠后，患者血分析恢復至正常，結果佐證了昆明山海棠引起該患者血常規異常。

本病案中，除昆明山海棠外，薄樹芝亦具有一定的免疫調節作用。有學者在臨床研究中發現，薄樹芝的提取物薄芝糖肽可減少系統性紅斑狼瘡、皮肌炎等患者的激素用量，甚至于不用激素，亦能取得一定的療效[35]，故推測薄樹芝在抗炎方面有一定的作用。鑒于昆明山海棠存在的不良反應，昆明山海棠復方無法在各個年齡階段推廣，研發安全又有效的抗風濕藥物將是下一階段的課題。風濕免疫疾病由自身免疫系統紊亂所致，部分患者因應用激素、免疫抑制劑后可出現感染、腫瘤等，而薄樹芝具有免疫調節、抗腫瘤等方面的作用，故該藥有望可改善風濕免疫疾病患者體質、減輕西藥副作用等。薄樹芝及有效成分在風濕免疫疾病的臨床應用上具有一定的前景，其免疫調節機制仍有待探索，臨床研究有待進一步系統化。