戊型病毒性肝炎研究進展

2020-03-01 03:29:42談海玉

臨床醫藥文獻雜志(電子版) 2020年2期

談海玉

（西藏那曲市人民醫院感染控制科，西藏那曲 852000）

基金項目：國家科技重大專項，重大新藥創制-抗艾滋病病毒新藥臨床評價技術平臺建設（2012ZX09303013）；國家高技術研究發展計劃（863計劃），病原微生物實驗室溯源和人員防護關鍵技術的研究（2014AA021403）

戊型病毒性肝炎（viral hepatitis E，HE，以下簡稱戊肝或戊型肝炎），是由戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）引起的消化道傳染性疾病，流行主要集中在發展中國家，近年來發達國家發病情況也日趨嚴重，成為新近認可嚴重威脅全球公共衛生的問題。為加深對該病的認識，本文就戊型病毒性肝炎相關研究進展作扼要綜述。

1 病原學

戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）是一種無包膜的陽性單鏈RNA病毒，基因組有三個開放閱讀框架（ORF1，ORF2和ORF3），目前認識到的HEV只有一個血清型，8個基因型，4個主要基因型能夠感染人類。HEV2僅限感染人類，HEV1主要感染人類，但也有報道在豬中發現，HEV3、HEV4為人畜共患基因型，感染人和其他動物。不同基因型的HEV決定了其流行病學差異，HEV1主要分布于亞洲南部和中部、遠東、北非和加勒比地區，并已經引起多次戊肝大流行。HEV2存在的國家相對較少，主要流行在墨西哥和西非，水源性傳染與HEV1和HEV2這兩種基因型完全相關。HEV3被發現發生在世界各地，包括美洲、歐洲、中國、日本，除了人類，HEV3已從種類繁多的動物物種中分離出來，與人畜共患的散發病例和慢性戊肝有關。HEV4也被稱為“豬戊肝病毒”，主要流行于中國、越南、印度、印度尼西亞等亞洲國家，最近在中歐豬家畜中也被發現，此型常引起一些小型爆發。發達國家還報告了一些無疫區旅行史的散發性HEV4本土戊肝患者，且以超過40歲的中老年男性為多，考慮可能與宿主因素有關[1]。

2 流行病學特點

2.1 疫情情況及流行地區分布

據估計，全球每年大約有2000萬新發戊型肝炎病例，330萬例急性病例，5.66萬例死亡，主要見于印度、東南亞、中東、中亞和非洲的一些發展中國家，目前流行率最高的地區是東亞和南亞，報道60%的戊肝感染和65%因戊肝造成的死亡發生在東亞和南亞地區[2]。近年來隨著全球一體化、交通、旅游事業的發展，發達國家發病情況也日趨嚴重，在歐洲似乎更為常見，相關研究發現歐洲10%～50%的人口抗-HEV抗體陽性，每年有數以百萬的人發生HEV感染，但只有其中一小部分感染者出現臨床癥狀[3]。在流行地區HEV是引發急性病毒性肝炎最重要的病原體，在非流行地區HEV感染占急性病毒性肝炎的1%左右[4]。我國是戊肝高流行區，自2003年以來，我國戊肝發病呈上升趨勢，因食物或水源污染致小型的爆發流行也均有報告，2014年全國共報告戊肝27943例、甲肝27457例[5]，戊肝發病率已經超過甲肝，在我國急性病毒性肝炎中居首位。

2.2 傳染源

HEV最初被認為局限于人類，傳染源主要是潛伏期和急性期早期患者，慢性期患者及HEV攜帶者作為傳染源意義不大。近年來隨著對HEV傳染源研究的深入，發現HEV為人畜共患病，人類是天然的宿主，動物是HEV天然蓄池，體內擴增病毒以感染給人。豬和野豬是HEV最主要的自然宿主和主要傳染源。除豬、野豬可感染HEV，其他非人靈長類動物，還有牛、羊、蝙蝠、單峰駱駝、雪貂、貓鼬、駝鹿、大鼠、兔子、雞等也對HEV易感，可作為HEV自然宿主，雖然這些動物的HEV毒株與人類致病HEV毒株有密切關系，但作為傳染源的作用尚未得到證實。

2.3 傳播途徑

HEV感染主要是通過糞-口途徑傳播，在許多發展中國家飲用受污染的水而引起水源性傳播流行或小區域內的爆發感染，另外這些戊肝高發地區習慣將人及其他HEV動物宿主的糞便作為農產品肥料，增加了HEV糞-口傳播的風險。

在發達國家，HEV主要以食物源性傳播為主，通過食用受污染未煮熟的動物肉類產品而感染。表皮柔軟的蔬菜、水果灌溉受污染的地表水也可能增加HEV傳播風險。

由于通過食源性感染HEV者部分是無臨床癥狀的，可能導致HEV蔓延。發達國家5%-50%的健康人群抗-HEV陽性[6]，HEV又不能完全在血液衍生制品中被滅活，歐洲有達10%的血制品戊肝病毒RNA檢測陽性[7]，所以感染HEV而無臨床癥狀的獻血人員，對輸血傳播HEV有著重大意義。在歐洲和日本已有因輸血傳播HEV的案例報道。目前，德國已經開始使用核酸擴增技術（NATs）常規篩選獻血者及器官捐獻者，旨在防止輸血傳播HEV，以避免特殊人群因輸血感染HEV而發生暴發性肝炎及慢性戊肝的嚴重后果[8]。但在發展中國家，開展這項技術費用昂貴，尚不能實現。

母嬰垂直傳播通常是通過宮內及圍產期路線傳播，報道在印度有23.3%～50%HEV感染的母親，會發生垂直傳播[9]，也有關于垂直傳播的一些案例報道。沒有可靠的數據表明，HEV可以通過母乳或乳腺傳播。

關于人際傳播一直存在爭議，戊肝短期暴發流行多與污染水源有關，長時間的暴發流行可能與人際傳播相關，人員手衛生不到位，水資源反復或交叉使用，增加了感染機會。雖然此種傳播方式少見，但可能是家庭內零星傳播HEV的方式。

HEV可能通過直接接觸傳播，一項研究數據表明，職業暴露的小農戶豬肉生產者，賣豬肉者和屠宰場的工人，HEV抗體陽性率明顯地高于普通人[1]，有學者認為接觸豬的尸體有更高的感染風險，另外農民、豬獸醫、林業工人、獵人等較一般人群HEV患病率增高。

最近還報告了男性同性戀中HEV性傳播[10]。當然，目前對于HEV感染的準確的傳播方式還存在爭議，病毒感染的來源也不好確定，特別是散發病例，可能與患者自身的免疫力、衛生條件、生活水平等相關。

2.4 易感人群及高危人群

HEV人群普遍易感，感染后可獲得一定的免疫力但不持久，免疫功能低下的患者再次感染HEV可能導致慢性化。臨床HEV感染高風險主要為青壯年，男女發病無明顯差異。在低流行區觀察，發病者多生活在瘧疾高發區，且以中老年男性患者發病率、病死率高。孕婦較一般人群易感HEV，可能與孕婦比一般人群就餐次數多，不注意安全的豬肉產品消費以及不良的生活、衛生習慣等有關。

另外，高危的職業接觸人群、感染其他肝炎病毒、血吸蟲肝病者與HEV感染呈正相關。也有研究表明HIV/AIDS與HEV感染呈正相關。

3 臨床特點

大多數HEV感染者無臨床癥狀，患者能快速清除病毒,20%的感染者出現臨床癥狀，主要以青少年和成人為主（14～40歲），可能與兒童感染多為亞臨床型有關，嚴重程度從亞臨床到暴發性肝炎不等，病死率在0.5%～4%[11]。相比總體人口，2歲以下兒童感染HEV病死率也較高，在烏干達調查發現，2歲以下兒童患急性戊型淤膽型肝炎病死率為13%，高于6.9%的孕婦病死率[12]。

出現臨床癥狀的患者，通常在4～6周自愈。有研究者認為，臨床癥狀在一定程度上取決于感染的基因型，HEV1、HEV2主要表現為急性肝炎，HEV3、HEV4患者大多無臨床癥狀，HEV1比HEV3臨床癥狀嚴重，然而病毒的基因序列變化不能完全與HEV暴發性肝炎相聯系[13]，可能與宿主本身因素相關。

戊肝進展到暴發性肝炎多發生在一些高危人群中如孕婦、老年人患有基礎性肝臟疾病者及血液透析等免疫功能低下者，以及長期酗酒者，病死率高于其他肝炎病毒。尤其是孕婦感染HEV可能出現流產、早產、低出生體重和增加圍產期的病死率，在懷孕后期可引起20%的病死率[2]。HEV感染可在胎兒和新生兒中導致嚴重的肝臟疾病和較高的病死率，感染而幸存的新生兒臨床過程呈自限性與持久的病毒血癥。在發展中國家每年可能會導致2400～3000死胎和許多新生兒疾病[14]。目前研究認為，導致孕婦與胎兒病死率較高的是HEV1，而在納米比亞的一次戊肝暴發的研究中，HEV2基因型與孕婦母嬰垂直傳播、急性肝衰竭相關[15]，其他研究認為，可能母親與嬰兒彼此相關。孕婦感染HEV3出現嚴重的臨床表現也偶有報道，但目前沒有HEV3、HEV4基因型與孕婦病死率相關報告。除了病毒基因型，還可能與妊娠期免疫功能、激素水平等相關，但詳細基礎的病理機制尚未充分了解。有趣的是，在埃及等國，孕婦HEV不與病死率升高相關，主要與感染基因型致病力有關[1]。

一般認為超過6個月或更長時間在患者糞便、血液中應用RT-PCR檢測到HEV則為慢性感染，也有建議免疫抑制患者HEV持續感染3個月以上尚不能自我清除病毒者視為慢性感染。戊肝進展為慢性化狀態極少，主要在接受器官移植的患者中，報道50～60%器官移植者可發生戊肝慢性化，這些病例報道多數來自歐洲和美洲，在慢性戊肝患者中分離出來的基因型也是這些領域的主導基因型：HEV3。第一例HEV4的慢性戊肝患者最近在我國報道[16]，HEV1、HEV2與戊肝慢性化的關系未知。在器官移植的群體中，服用免疫抑制劑（如他克莫司）是一個重要的危險因素。此外，還有一關聯條件就是免疫抑制，HIV/AIDS（CD4＜200/uL）合并戊肝慢性感染可產生嚴重的肝損并快速進展到肝硬化，也有淋巴瘤、白血病化療患者戊肝慢性化的個案報道。慢性戊肝臨床表現輕，肝酶輕度升高（100～300 U/L），但大部分慢性戊肝患者第一年內肝臟纖維化進展相當迅速，且發展為致命的終末期肝病，相比乙型及丙型肝炎病毒更具侵略性，可能與病人免疫抑制程度、感染時間和無法清除病毒相關。

戊肝有著廣泛的肝外癥狀，急、慢性戊肝感染均可能發生，如急性胰腺炎、神經系統疾病（包括腦炎、多發性神經病、格林-巴利綜合征、臂叢神經炎、近端肌病和重癥肌無力）、腎功能減退、急性血小板減少和再生障礙性貧血、皮疹等。戊肝相關急性胰腺炎多表現為假性囊腫。出現神經癥狀可能與免疫介導反應或HEV直接感染腦部細胞有關，具體機制尚不清楚。肝外癥狀有可能持續到HEV病毒清除后，有報道稱一肝移植患者血管炎、腸炎持續到HEV RNA轉陰后[17]。

4 診斷

目前我國應用的檢測方法大致分為兩種類型，一是檢測抗HEV IgM和IgG，即間接檢測，此種檢測法相對可靠，但宿主免疫功能低下時，可出現假陰性。二是應用免疫熒光法、免疫電子顯微鏡、PT-PCR技術在患者的血清、糞便、肝臟組織標本中檢測到病毒蛋白質或核酸，即直接檢測。免疫力低下患者，抗體產生延遲，患者持續的病毒血癥，在這類人群中檢測HEV RNA有重要的診斷價值。目前WHO就HEV RNA檢測規定國際化標準和病毒載量使用基因3型，在慢性戊肝感染檢測中廣泛應用。

5 治療

急性戊型肝炎通常情況下不需要治療，發展為重癥肝炎可按重癥肝炎處理，FHF、肝硬化患者應考慮肝移植。對于器官移植的免疫抑制患者，需密切隨訪血HEV RNA載量、肝功能、肝臟硬度等，當持續病毒血癥超過3個月不能自我清除，需要進行干預。減少免疫抑制劑的劑量甚至停藥常作為第一次干預策略，這樣大多數患者就能實現病毒清除，但這一方法是把雙刃劍，在很難監控排斥反應的器官移植患者中不建議應用。操控免疫抑制劑病毒仍不能清除者，需考慮使用抗病毒藥物治療。目前針對HEV缺乏特效抗病毒藥物，報道聚乙二醇干擾素a成功應用在肝移植后慢性戊肝患者中[18]，研究表明利巴韋林在免疫抑制的慢性戊肝患者中安全有效，在免疫正常的重癥肝炎患者中也有效。最近法國對59例實體器官移植后慢性戊肝患者中使用利巴韋林單一療法平均治療3個月，在78%的患者中實現持續的病毒學應答[18]，患者肝功能恢復正常。若治療4周病毒學無應答，應延長治療期至少5個月[18]。利巴韋林使用劑量尚無一個令人信服的標準，但需根據患者血紅蛋白及腎功能作調整，建議治療劑量每天不應低于600 mg[18]。孕婦嚴禁使用利巴韋林。