表觀遺傳學教學探討

閆軍輝 袁曉君 李平

摘? 要：表觀遺傳研究方興未艾，大學生物專業相關的遺傳學教學中會涉獵到表觀遺傳學的內容。本文結合表觀遺傳學教學實踐和思考，從教學目標、教學內容、教學方法、教學過程和教學反思等方面，探討表觀遺傳學的教學，提出啟發式教學，通過情景式引入，經典案例再現，重點知識點剖析，引導學生學習和思考，提升學生自主學習和解決問題的能力。

關鍵詞：本科生教學? 表觀遺傳學? 啟發式教學? 教學設計

中圖分類號：G642? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ?文章編號：1674-098X（2020）09（b）-0227-03

Abstract：Epigenetics research is in the ascendant， and epigenetics will be involved in genetics teaching related to biology major in universities. Basing on the teaching practice and teaching reflection of epigenetics， this paper discusses the teaching of epigenetics from the aspects of teaching objectives， teaching contents， teaching methods， teaching process and teaching reflection. Through situational introduction， classic case representation， analysis of key knowledge points， we expect to improve students' ability to propose and solve problems independently after the heuristic method of teaching.

Key Words：Undergraduate teaching; Eepigenetics; Heuristic teaching; Teaching design

遠古時代的人類，在動植物選育的生產實踐中已經出現了早期遺傳學的思想萌芽，隨著孟德爾遺傳定律的發現，現代遺傳學逐漸進入到我們的知識體系中，并在和物理、化學和數學等其他自然科學的交融中，形成了完整的理論體系。遺傳學是生物相關專業教學、科研和生產實踐的基礎學科，方興未艾的遺傳學處于不斷發展中，所以遺傳學教學中的案例和理論也要與時俱進。興起于1942年的表觀遺傳學，近年來發展迅速，已經成為構筑遺傳學大廈的重要基石，廣泛運用到農產品改良、疾病診治和靶點藥物開發中，很多高校都開設了表觀遺傳學相關課程[1-3]。筆者根據在遺傳教學中的實踐和思考，從教學目標、教學內容、教學方法、教學過程和教學反思等方面，探討表觀遺傳學教學。

1? 教學目標

在表觀遺傳學的教學中，我們從現象入手，講授相關遺傳學理論的萌芽、創立、發展、優勢和局限性，引導學生了解和掌握相關概念，審視遺傳現象、提出問題、大膽假設和科學論證，啟發學生思考，辨析表觀遺傳學與其他遺傳學的異同，通過分析案例，思考表觀遺傳作用機制及在生產實踐中的應用，提升學生獲取和處理知識的能力。

2? 教學內容

（1）介紹表觀遺傳現象。列舉表觀遺傳現象引出表觀遺傳學概念，例如同卵雙胞胎后天發育出現差異，瑞典諾波頓地區孫子輩糖尿病等健康與祖父輩的飲食狀況相關，存在常/異染色體質不同區域影響果蠅復眼顏色控制基因white表達等例子。

（2）簡略介紹表觀遺傳學的發展。表觀遺傳學概念提出和發展。

（3）重點講述經典表觀遺傳現象及調控機制。①染色質核小體概念②DNA的甲基化修飾和基因印記。③組蛋白修飾。④非編碼ncRNA介導的基因沉默等。

（4）探討表觀遺傳學的應用。應用于改良植物以及維持人類健康。

3? 教學方法

上海大學前校長錢偉長先生指出：大學教學重在啟發和引導學生思考，在講授重大概念時，著重講授概念的提出和發展，以及使用范圍等，培養學生學習新知識的能力[4]。在表觀遺傳學教學中，我們理清知識結構脈絡，找出知識點間異同和關聯，勾勒出完整清晰的知識導圖。在具體講授中，由表觀遺傳現象出發，引出表觀遺傳概念，對遺傳現象進行解釋和求證，介紹經典案例并剖析表觀遺傳的機理，拓展思路延伸到遺傳理論的應用上，通過層層遞進和抽絲撥繭的理論講解，結合啟發式設問式教學，在交互式的研討過程中，引導學生思考和學習，掌握理論知識，提升發現問題和解決問題的能力[5]。

4? 教學過程

4.1 教學內容的引入

回顧經典遺傳學的特點，向學生歸納孟德爾遺傳、細胞質遺傳和數量遺傳等，都是在闡述基因和表型的關系，這些基因包括性狀決定基因和表達調控相關基因，但是這些遺傳學無法完美解釋所有的遺傳現象。舉例子：（1）來源于同一受精卵的同卵雙胞胎，基因組完全相同，共同生活在同一家庭環境中，外貌等表現出很多相似之處，但是隨著他們的成長，某些地方卻又有很大的不同。在此類比《孿生陌生人》的案例，提出外因是如何塑造表型的問題。（2）介紹營養狀況的影響在代際之間可遺傳的案例，Lars Bygren選取瑞典諾波頓地區1890、1905和1920年出生的三個人群，他們共同點是祖父母或者父母曾經在青春期（SGP，Slow Growth Period）經歷過糧食供給的問題。研究發現孫子輩糖尿病等健康與祖父輩在青春期飲食狀況相關，父親在青春期食物缺乏導致兒子患有心血管病概率降低，但是祖父在青春期暴食提高孫子患有糖尿病的概率，在祖母和孫女之間也存在類似的結果，這些數據和研究說明個體生長發育過程中經受的環境影響，可以穩定地遺傳給后代。（3）常/異染色體質中基因表達存在差異，舉例果蠅復眼顏色控制基因white表達量差異，以及在植物轉基因插入位點影響基因表達量的案例。總之歸納出來，以上遺傳現象的背后都是DNA序列沒有發生變化，但是表型卻出現可遺傳的差異，表明基因不是生物表型的全部宿命，引出表觀遺傳的概念。

4.2 描繪表觀遺傳學的發展脈絡

首先介紹并重申表觀遺傳學的概念，即DNA序列不改變，基因功能發生了可遺傳的變異。其次簡略介紹表觀遺傳學萌芽和創立，包括Waddington在1942年提出的“epigenetics”的概念，Holliday和Riggs發現甲基化影響表觀遺傳的規律，以及表觀遺傳學研究的發展及理論體系的完善。

4.3 解析表觀遺傳現象并詳解調控機制

（1）染色質核小體。復習常/異染色質的特點以及核小體的組成，著重介紹核小體上組蛋白八聚體（組蛋白H3、H4、HA和H2B），強調組蛋白和DNA的結合緊密程度影響基因表達，“緊密”不利于基因表達，“松散”有利于基因表達。表觀修飾能夠改變染色質的結構，常見的表觀修飾有甲基化修飾和組蛋白上的修飾，另外非編碼RNA也能影響基因表達。

（2）甲基化修飾和基因組印記。介紹孤雌和孤雄小鼠實驗：正常的受精卵細胞核成分來自于雙親的配子細胞，引導學生思考，通過克隆技術替換受精卵中的雌/雄原核后，具有兩套母本或者父本基因組的受精卵，是否能發育成正常的個體。通過實驗證據告知學生：孤雌/孤雄受精卵無法發育成完整的個體。原因：來源父本和母本DNA序列存在不同的甲基化修飾（即基因組印記）。然后介紹作用機理：基因H19控制胚胎的大小和細胞的生長，父源H19因啟動子序列大量甲基化修飾而不表達，母源因缺少甲基化修飾能正常表達，而孤雌/孤雄受精卵中H19由于非正常表達（超量/不表達）導致胚胎發育異常。同時舉例克隆猴“中中”和“華華”的例子，闡述中國科學家成功的秘訣之一：向移植了體細胞核的卵細胞中，注射組蛋白去甲基化酶KDM4D抑制甲基化酶H3K9me3的活性，提高核移植技術的成功率。DNA甲基化是基因組印記的重要方式，甲基轉移酶能將CpG的胞嘧啶轉變為5甲基胞嘧啶，這種DNA的甲基化修飾抑制基因序列的轉錄，改變基因的表達。介紹甲基轉移酶DNMT家族和去甲基化酶TET蛋白家族，強調印記基因世代傳遞的特點（甲基化重建和擦除）。

（3）組蛋白修飾。克隆猴“中中”和“華華”成功的另一個原因是：添加組蛋白去乙酰化酶抑制劑TSA，提高組蛋白乙酰化水平。然后講解組蛋白修飾及發生的機制：組蛋白上具有正電荷的堿性氨基酸（精氨酸和賴氨酸等）與DNA結合，化學修飾改變這種結合的緊密程度（由“緊”變“松”），影響轉錄復合物與靶基因結合，調節轉錄活性。羅列主要的組蛋白修飾：乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化、ADP核糖基化和琥珀酰化等。簡要介紹化學修飾后對組蛋白的影響，例如組蛋白乙酰化過程由組蛋白乙酰基轉移酶（HATs）和組蛋白去乙酰化酶（HDACs）協調維持動態平衡，乙酰化修飾會中和組蛋白N末端結構域帶有的正電荷，削弱組蛋白和DNA的結合;其他諸如組蛋白的甲基化、磷酸化和泛素化修飾都有類似改變組蛋白/DNA結合能力的功能，最終調節基因轉錄。總之，特異修飾酶和去組蛋白修飾酶共同調節維持組蛋白修飾的動態平衡，通過改變核小體的結構來影響基因轉錄和調控基因表達。

（4）非編碼ncRNA介導的基因沉默。回顧RNA種類和基因工程中RNAi技術，解釋后者的作用機制：雙鏈RNA經過核酸酶Dicer加工產生siRNA，siRNA與RNA誘導沉默復合物結合，被RNA酶降解，達到抑制靶基因的效果。同樣介紹miRNA的產生及其調控機制。

4.4 表觀遺傳學的應用

（1）用于疾病早期的臨床診斷。舉例胃腸癌的早期診斷，通過文獻數據介紹胃腸癌發生過程中產生大量異常DNA甲基化，其標志物已成功用于早期胃腸癌診治，比如基因SEPT9的甲基化修飾狀態作為篩查和診斷結、直腸癌的重要指標等。（2）疾病的防治。列舉文獻數據，介紹癌癥發病過程中會產生大量的組蛋白乙酰基化和去乙酰基化修飾，其標志物可以用于腫瘤檢測，也可以通過調節表觀遺傳修飾防治腫瘤。例如抑制乙酰化酶的藥物（如伏立諾他等），或者去乙酰化酶抑制劑丁酸鹽，通過調節患者細胞中乙酰化防治腫瘤。（3）植物發育與育種的應用。回顧轉座子Ac/Ds導致玉米籽粒變色的案例，引導學生思考，Ac/Ds大量隨機的轉座可能影響植物體存活，所以植物體體內的表觀遺傳修飾可以調節轉座子Ac/Ds，比如甲基化轉移酶H3K9me2等。另外列舉類似案例，如月季花、甜瓜和水稻等，讓學生意識到表觀遺傳的研究對探究植物生長發育和遺傳育種都具有重要意義。

4.5 拓展閱讀

為加強知識的掌握，拓展大學生視野，推薦科普類的《表觀遺傳學》（重慶大學出版社）和專業版的《表觀遺傳學》（科學出版社）;推薦相關文獻深入了解表觀遺傳研究相關領域。

5? 教學反思

啟發式教學有助于學生在思考中學習，但是表觀遺傳學是一門實驗性學科，如果教學過程中能同步開展一些相關實驗課，從研究方法方面幫助學生理解和掌握相關的知識點，更有利于提升學生發現問題和解決問題的能力[6-8]。

參考文獻

[1] 曹曉風，許瑞明.承續的魅力：令人著迷的表觀遺傳學[M].北京：科學出版社，2018.

[2] 孔宇，侯憲斌，關勇，等.遺傳學實例分析教學模式探討[J].現代化農業，2020，486（1）：29-30.

[3] 郭明欣，劉佳佳，張笑天，等.師范院校大學生遺傳學實驗教學改革與實踐[J].科技視界，2020，298（4）：6-7.

[4] 錢偉長.教育和教學問題的思考[M].上海：上海大學出版社，2000.

[5] 紀兆林，朱峰，董京萍.普通植物病理學教學模式新探索和實踐[J].科技創新導報，2019（15）：183-185.

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