安羅替尼在肺癌治療中的研究進(jìn)展

李蓮港 姜 軍

1.青海大學(xué)研究生院，青海西寧 810016；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，青海西寧 810001

肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。2018年肺癌占全球癌癥新發(fā)和死亡病例的首位[1]。在我國(guó)，肺癌的發(fā)病率和死亡率同樣位居首位[2]。肺癌分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）其中絕大多數(shù)是NSCLC。多數(shù)肺癌確診時(shí)已是晚期，生存率低，且缺乏有效治療方式[3]。因此，尋求新的藥物以提高患者的生存率具有更為緊迫的意義。

安羅替尼（Anlotinib）是一種由中國(guó)自主研發(fā)的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase in hibitors，TKI）。主要通過(guò)阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR1-3）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR1-4）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，PDGFRα/β）、干細(xì)胞因子受體（stem cell factor receptor，SCFR，又稱c-Kit）等靶點(diǎn)通路發(fā)揮抗腫瘤的作用[4]。現(xiàn)已用于NSCLC和SCLC的三線及以上治療。本文就安羅替尼在肺癌治療中的研究進(jìn)展作如下綜述。

1 血管生成和腫瘤發(fā)生

血管生成（Angiogenesis）是指在促進(jìn)或抑制血管生成因子的相互調(diào)控下，內(nèi)皮細(xì)胞形成脈管，以出芽方式從母體血管中生成新血管的過(guò)程[5]。1971年Folkman 研究發(fā)現(xiàn)[6]，當(dāng)腫瘤＞1?2 mm3時(shí)，通過(guò)新生血管提供營(yíng)養(yǎng)維持腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

2 安羅替尼的作用機(jī)制

2.1 抗腫瘤血管生成

安羅替尼深入結(jié)合VEGFR2和c-Kit 激酶中的ATP 結(jié)合域，此結(jié)合域中的吲哚環(huán)恰好位于對(duì)于激酶具有重要調(diào)控作用的天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸模段（DFG-motif）周圍，安羅替尼和DFG-motif 相互作用后抑制c-Kit 激酶，繼而阻斷與血管生成相關(guān)的信號(hào)通路，最終導(dǎo)致抗腫瘤血管生成[7-8]。

2.2 抑制腫瘤生長(zhǎng)

干細(xì)胞因子（stem cell factor，SCF）和c-Kit 受體結(jié)合，使c-Kit 發(fā)生二聚化和磷酸化，進(jìn)而激活janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）、磷脂酰肌醇3 激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶（phosphateidylinositol 3 kinase/serine threonine kinase，PI3K/AKT）、ras蛋白/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（Ras/extracellular regulated protein kinases，Ras-Erk）等信號(hào)通路，最終導(dǎo)致腫瘤增殖和侵襲[9]。安羅替尼通過(guò)抑制c-Kit，阻斷其介導(dǎo)的信號(hào)通路，抑制腫瘤的增殖和侵襲。

3 安羅替尼治療肺癌的研究現(xiàn)狀

3.1 NSCLC的一至三線及維持治療

一項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合國(guó)產(chǎn)PD-1 抗體信迪利單抗（sintilimab）一線治療晚期NSCLC的研究[10]顯示，安羅替尼在晚期NSCLC的一線聯(lián)合化療和免疫治療中療效顯著，且安全性高。一項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療NSCLC 臨床試驗(yàn)表明患者的病情總體達(dá)到疾病控制水平，生存獲益明顯提高[11]。Han 等[12-13]開(kāi)展的安羅替尼三線治療晚期NSCLC的Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究均表明安羅替尼組較安慰劑組顯示出卓越的療效，生存獲益明顯延長(zhǎng)。Wu 等[14]研究也表明，安羅替尼在晚期NSCLC的三線治療中已顯示出卓越的療效。在一項(xiàng)關(guān)于安羅替尼維持治療的臨床研究（ALTER-L022）中，先給予安羅替尼聯(lián)合培美曲塞+順鉑方案治療共4個(gè)周期，后給予安羅替尼單藥維持治療4個(gè)周期，兩次治療4個(gè)周期的療效評(píng)價(jià)均為部分緩解（partial remis sion，PR），且安全性良好。安羅替尼單藥維持治療為患者帶來(lái)了明顯的生存獲益，有望成為EGFR-TKI耐藥的非鱗NSCLC新型治療模式[15]。

3.2 SCLC的一至三線及維持治療

化療仍是SCLC 治療最主要的方式，但目前一線化療和免疫治療SCLC 療效欠佳[16]。安羅替尼的問(wèn)世為SCLC 一線治療帶來(lái)了突破。一項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合替吉奧（S-1）二線及以上治療SCLC的小樣本研究發(fā)現(xiàn)安羅替尼聯(lián)合S-1 治療SCLC 效果明顯，不良事件可控[17]。一項(xiàng)較前擴(kuò)大樣本量的Ⅱ期臨床研究（NCT03823118）正在開(kāi)展中，擬評(píng)估S-1 聯(lián)合安羅替尼二線治療SCLC的安全性和有效性。一項(xiàng)用安羅替尼三線及以上治療復(fù)發(fā)性SCLC的隨機(jī)Ⅱ期研究（ALTER1202）表明[18]，安羅替尼組較安慰劑組無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）多延長(zhǎng)了3?4個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了81%，且不良事件可控。一項(xiàng)安羅替尼維持治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的觀察研究通過(guò)納入ES-SCLC 患者安羅替尼維持治療組和觀察組各20例。治療組在通過(guò)一線化療后繼續(xù)給予安羅替尼維持治療，觀察組僅定期復(fù)查。觀察兩組患者的PFS和治療前后的體力狀況Karnofsky（KPS）評(píng)分和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）值變化。結(jié)果顯示，安羅替尼組較觀察組的KPS 評(píng)分和NSE值均改善，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）延長(zhǎng)，安全性良好，生存獲益明顯[19]。

3.3 生物標(biāo)志物的作用

目前已發(fā)現(xiàn)活化循環(huán)血管內(nèi)皮細(xì)胞（activated circulatingendothelial cells，CECs）、活化循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，aCTCs）和CC 類趨化因子配體2（C-C motif ligand，CCL2）等生物標(biāo)志物可預(yù)測(cè)安羅替尼治療肺癌后的療效[18，20-23]。因此，找出這些潛在的生物標(biāo)志物，篩選出最佳獲益人群，可達(dá)到精準(zhǔn)治療肺癌的目的。

3.4 預(yù)防不良事件

肺癌患者在安羅替尼治療后常出現(xiàn)高血壓、乏力等不良事件（adverse events，AEs）[24]。只有根據(jù)患者療效和AEs的反應(yīng)程度，參照相關(guān)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE4.0）采取防治措施（表1），才能獲取最佳的治療收益。

表1 安羅替尼常見(jiàn)AEs 及防治措施

4 結(jié)論和展望

綜上所述，安羅替尼治療肺癌的效果確切，為肺癌患者提供了一個(gè)較好的治療選擇。但是，目前仍存在如下問(wèn)題：①安羅替尼在抗血管生成治療的同時(shí)可產(chǎn)生AEs，影響臨床效果；②安羅替尼從單藥治療向聯(lián)合和一二線治療的應(yīng)用還需要不斷探索；③預(yù)測(cè)療效相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物尚未明確。故未來(lái)研究可以集中于：①進(jìn)一步闡明安羅替尼抗腫瘤和AEs 產(chǎn)生機(jī)制，使其療效最大化；②繼續(xù)探索安羅替尼聯(lián)合和一二線治療模式；③積極尋找能預(yù)測(cè)療效的生物標(biāo)志物，篩選出最佳治療人群。相信通過(guò)深入開(kāi)展安羅替尼的臨床研究，將來(lái)能使更多的肺癌患者獲益。