TRAF3在免疫應答中的研究進展①

林夢姣 季曉麗 陳 瑋 (浙江大學醫學院免疫研究所,杭州 310058)

腫瘤壞死因子受體相關因子(tumor necrosis factor receptor associated factors，TRAFs)家族具有共同相似的結構，包含7個成員，分別對應TRAF1～TRAF7。在TRAFs蛋白的N端，除TRAF1外的成員都含有RING 結構域(ring finger domain)，TRAFs的C端(TRAF7除外)有一個共同特征性的TRAF結構域(圖1)。RING結構域使TRAFs具有E3泛素連接酶的活性，主要負責催化底物泛素化及激活下游信號通路。TRAF結構域又分為TRAF-N端和TRAF-C端。TRAF-N端負責介導同源三聚體(Homo-trimer)的形成，TRAF-C端負責與上游的受體蛋白[如TNFR2、CD40、BAFFR(B-cell activating factor receptor)]和連接蛋白(如TRADD、IRAK家族)相互結合。TRAF-C端和TRAF-N端都能與下游的效應蛋白結合，如cIAP(cellular inhibtor of apoptosis)、NIK(nuclear factor-κB-inducing kinase)能分別與TRAF2的TRAF-N端和TRAF3的TRAF-C端結合[1,2]。

人類的TRAF3基因定位于14號染色體，其cDNA全長約1.7 kb，所編碼的蛋白質具有568個氨基酸，分子量為64 kD。TRAF3是典型的TRAF家族成員，其包含位于N端的RING 結構域、中間的5個鋅指結構和C端的TRAF結構域。TRAF3通過TRAF-N端的α螺旋結構為莖和TRAF-C端的β-片層結構為蓋形成了一個蘑菇狀的同源三聚體復合物，信號由細胞外經受體向細胞內的傳遞奠定了重要的結構基礎。β片層結構中間有一個疏水的空隙，能夠結合至少包括20個氨基酸的小肽。TNFR家族中的CD40、BAFFR、LTβR(Lymphotoxin β receptor)能夠與TRAF3疏水凹槽相互作用。這些蛋白質結合部分具有相似的序列，它們統稱為TRAF作用基序( TRAF interaction motif，TIM) 。通過電腦模擬運算，得出TIM肽段最佳序列為(P/S/A/T)x(Q/E)E[3]。TRAF3在大多數組織中廣泛表達，例如腦、心、脾、肺、肝臟和淋巴等。TRAF3的廣泛表達也提示了TRAF3在很多生理過程中都起重要的作用。

圖1 哺乳動物TRAF的結構域Fig.1 Domain organization of mammalian TRAF proteinsNote: The six human TNFR-associated factor (TRAF) proteins that contain a C-terminal TRAF domain are shown.All TRAFs (with the exception of TRAF1) contain an N-terminal RING finger domain (a signature motif of E3 RING finger ubiquitin ligases;labelled R in the figure) and several zinc finger motifs (labelled Z).The TRAF domain contains a coiled-coil region (labelled CC) and a C-terminal TRAF-C domain [also known as a meprin and TRAF homology (MATH) domain].AA.Amino acids.

TRAF家族最初是在與TNFR家族相互結合并且介導激活下游信號時被發現。TNFR家族成員不具有Src同源結構域，不能直接與下游酪氨酸激酶相互結合。……