抗阿爾茨海默癥單鏈抗體的制備與體外活性研究①

付 璐 張 謙 楊 西 朱禹奇 宋思璇 張凌宇 張文慧 張林波

(吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，長春 130118)

阿爾茨海默癥(Alzheimer′s disease,AD)是一種漸行性神經(jīng)退行疾病，患者表現(xiàn)為記憶力減退、認知能力障礙、行為異常，最終將喪失獨立生活能力，在發(fā)病后的10～20年因并發(fā)癥死亡[1]。2018年，世界AD患者人數(shù)為5 000萬，預(yù)計到2050年，世界患病人口數(shù)將達到15 200萬[2]。然而目前沒有任何一種藥物能夠有效地延緩AD的疾病進程[3]。研究表明，AD患者腦中有三大病理學(xué)特征：β淀粉樣蛋白(Amyloid-β,Aβ)聚積形成的斑塊、高度磷酸化的微管結(jié)合蛋白聚集形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失[4]。其中，研究者普遍認為患者腦中Aβ含量的異常升高是導(dǎo)致AD發(fā)病的最主要原因。因此，利用免疫療法清除腦中的Aβ是最具潛力治療AD的手段。

Aβ被動免疫療法是向體內(nèi)輸入Aβ特異性抗體，從而清除腦中過量的Aβ，以達到治療AD的目的。很多藥物研發(fā)公司進行了臨床實驗[5]。如輝瑞和強生公司研發(fā)的Bapineuzumab，禮來公司研發(fā)的Solanezumab，都是以Aβ為靶點的抗體，臨床實驗結(jié)果顯示，應(yīng)用Aβ特異性抗體能夠減少患者腦中Aβ的沉積，并對輕度AD患者的認知功能有一定的改善[6-8]。而后，由百健公司開發(fā)的抗體BIIB037，在Ⅰ期臨床試驗中取得了較好的效果，目前正在準(zhǔn)備進行Ⅲ期臨床試驗[9]；由百健和衛(wèi)材公司一同研制的BAN2401，也在長達18個月的Ⅱ期臨床試驗中取得了較好的治療效果[10]。這些實驗結(jié)果都顯示出了Aβ被動免疫療法的治療潛力。雖然Aβ被動免疫療法已經(jīng)取得了一定的治療效果，但是由于全抗體存在抗體恒定區(qū)片段，易引發(fā)炎癥反應(yīng)，全抗體在AD治療領(lǐng)域中的應(yīng)用依舊存在安全性問題。……