早期腫瘤篩查與例行體檢評價

周文麗 楊標(biāo)龍 王 湛 臧遠勝

癌癥已經(jīng)成為威脅我國居民生命健康的主要殺手，在全國不少大城市惡性腫瘤已成為第一死亡原因。與癌癥發(fā)病情況的肆虐相比，早期治療的患者比例較低，越晚治療往往意味著更為高昂的治療費用、更加痛苦的治療過程以及難以滿意的治療效果。例行體檢及腫瘤篩查是實現(xiàn)早診早治的重要手段，本文立足腫瘤流行特點，結(jié)合文獻回顧及臨床實踐思考，對早期腫瘤篩查及例行體檢的特點概括，同時對兩者的優(yōu)缺點等方面進行比較分析，為腫瘤早診早治提出合理的檢查方式建議。

1 早期腫瘤篩查與例行體檢的區(qū)別

1.1 兩者區(qū)別

早期腫瘤篩查與例行體檢的內(nèi)容不完全一致。首先，例行體檢往往注重常規(guī)檢查項目的全面性，篩檢手段相對簡單，并不一定包含針對某一特定癌癥的專項檢查手段，包含的部分腫瘤相關(guān)檢查的深度和專業(yè)性相對較低。其次，例行體檢非針對性的化驗及檢查有可能給部分健康人造成精神壓力和經(jīng)濟負擔(dān)，需要進行進一步篩查和驗證性檢查，部分情況是由于體檢指標(biāo)選擇不當(dāng)造成。

1.2 兩者聯(lián)系

早期腫瘤篩查與例行體檢具有一定的聯(lián)系。首先，兩者都是一種通過檢查發(fā)現(xiàn)病變的重要途徑。其次，例行體檢可以作為早期腫瘤篩查的前提，發(fā)現(xiàn)更適合早期腫瘤篩查的重點人群，反過來，通過早期腫瘤篩查可以更好、更有針對性地對例行體檢進行有效補充。

2 既需要例行體檢，也需要早期篩查

2.1 兩者存在的價值

到目前為止，并沒有研究數(shù)據(jù)證明例行體檢有益于提高某種疾病患者的總體生存率。但對于從例行體檢中發(fā)現(xiàn)了癌癥，并在早期積極治療的患者而言，例行體檢無疑是獲益最大的群體。但現(xiàn)實中，這部分人占比非常低，這與例行體檢篩查人群的基數(shù)很大有關(guān)。

2.2 早期腫瘤篩查的價值

早期腫瘤篩查目的是在健康人群中發(fā)現(xiàn)早期或沒有癥狀的癌癥患者，在出現(xiàn)臨床癥狀前，或在腫瘤發(fā)生浸潤前，就借助各種檢查手段將其檢出，通過早期診斷和合適治療，以期得到較好的預(yù)后。

美國癌癥死亡率在 20世紀(jì)的大部分時間上升，然而自1991年以來有4種主要癌癥(肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)直腸癌)的死亡率快速下降：男性從1990年～2016年肺癌死亡率下降了48%，女性從2002年～2016年下降了23%；乳腺癌的死亡率從1989年～2016年下降了40%；前列腺癌的死亡率從1993年～2016年下降了51%；結(jié)直腸癌從1970年～2016年下降了53%。最近的數(shù)據(jù)顯示肺癌死亡率的下降加速，而結(jié)直腸癌的死亡率緊隨其后。2013年～2016年前列腺癌死亡率在經(jīng)歷了20年的急劇下降(每年4%)后穩(wěn)定下來，可能主要是由于例行體檢及癌癥早期篩查的結(jié)果[1]。

在過去幾十年里，晚期癌癥的生存率只有微小增加，特別是那些在診斷時已有遠處轉(zhuǎn)移的患者。相比之下，同一個種類的癌癥生存率在早期診斷時相對較好[2]。在結(jié)直腸癌中，病變局限于腸壁的患者5年生存率為90%，有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時僅為68%，如果存在遠處轉(zhuǎn)移者則只有10%。79%的肺癌一發(fā)現(xiàn)即被診斷為區(qū)域性或遠處轉(zhuǎn)移疾病，其5年生存率非常低，區(qū)域性疾病為30%，遠處轉(zhuǎn)移疾病為5%[3]。雖然說某些情況下通過腫瘤篩查，我們發(fā)現(xiàn)了一些沒癥狀、在原有條件下不能發(fā)現(xiàn)的、進展很慢或不會增長的“早期癌癥”、“懶癌”，進展可能性較小，可定期隨訪或適時干預(yù)。但是不少晚期、惡性程度很高的腫瘤亦是在篩查中發(fā)現(xiàn)的，及時發(fā)現(xiàn)對這部分患者依然具有重要意義。

肺癌及結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐漸下降，男性肺癌發(fā)病率繼續(xù)下降的速度是女性的兩倍。雖然在過去5年的數(shù)據(jù)中，男性發(fā)病率每年持續(xù)下降約3%，但在女性中似乎已經(jīng)穩(wěn)定下來。2000年之前，結(jié)直腸癌發(fā)病率的降低歸因于危險因素的變化和篩查的使用，這有助于消除癌前病變。然而，最近結(jié)直腸癌發(fā)病率的快速下降被認為主要歸功于應(yīng)用了早期腫瘤篩查常規(guī)手段——結(jié)腸鏡。美國50歲及以上人群結(jié)腸鏡檢查使用率從2000年的21%增加到2015年的60%[4]，而其他常見癌癥的發(fā)病率正在增加或穩(wěn)定。

2.3 例行體檢的價值

在例行體檢中，發(fā)現(xiàn)了某些指標(biāo)異常及肝臟占位等情況，則需要進一步做更有針對性的腫瘤篩查項目，以便更好確診疾病。例行體檢范圍廣、深度淺、費用較低，適合發(fā)現(xiàn)異常的人群。早期腫瘤篩查，具有針對性強、專業(yè)性強、費用相對較高，在實際中不可能做到像例行體檢那樣范圍較廣地進行腫瘤篩查，亦不可能同時進行針對所有腫瘤的篩查。兩者適用人群范圍及針對性不同，最合適的人群選擇最適合的項目，才能為健康人群及潛在腫瘤患者帶來最大化獲益。

3 對比例行體檢早期腫瘤篩查更具專業(yè)性

3.1 早期腫瘤篩查在各瘤種間的優(yōu)勢

以肺癌為例，美國癌癥協(xié)會(American Cancer Society,ACS)2013年指南在 2017年[5]修改后，建議每年用低劑量 CT篩查肺癌。年齡在55歲～74歲且健康狀況相對較好的成年人；在過去15年內(nèi)吸煙或戒煙，并且至少有30包年的吸煙史;如果是當(dāng)前吸煙者，應(yīng)接受基于證據(jù)的戒煙咨詢，需經(jīng)歷一個知情/共享決策過程，應(yīng)該進行大批量、高質(zhì)量的肺癌篩查。篩查指南遵循美國國家肺部篩查試驗(The National Lung Screening Trial,NLST)的年齡和風(fēng)險研究可達性標(biāo)準(zhǔn)要求，雖然存在例外情況，但差異主要在于停止篩查、修改最低吸煙的年齡及存在其他風(fēng)險因素的歷史。美國預(yù)防服務(wù)工作組(U.S.Preventive Services Task Force,USPSTF)建議對符合上述吸煙史和一般健康要求的55歲～80歲成人進行肺癌篩查[6]。醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心根據(jù)NLST標(biāo)準(zhǔn)為Medicare受益人提供肺癌篩查，但延伸篩查覆蓋率達到77歲。

國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)建議根據(jù)NLST標(biāo)準(zhǔn)對沒有肺癌其他危險因素的成人進行年度肺癌篩查。NCCN沒有規(guī)定停止篩查的年齡，說明接受篩查的成年人應(yīng)該繼續(xù)篩查，直到他們不再是最終治療的候選人[7]。NCCN建議那些有肺癌其他危險因素的成年人，如慢性阻塞性肺病、彌漫性肺纖維化、肺癌家族史、氡暴露史以及將其5年風(fēng)險提升至1.3%以上的致癌物職業(yè)暴露史，如果他們有≥20包年的吸煙史，則應(yīng)該在50歲時開始進行篩查[7]。美國國民健康訪問調(diào)查(National Health Interview Survey,NHIS)開始收集2010年肺癌篩查的數(shù)據(jù)，胸部X線檢查與低劑量CT檢查進行大約10年的比較，發(fā)現(xiàn)低劑量CT對肺癌的檢測靈敏度顯著提高，自此開始得到推廣。2010年的調(diào)查數(shù)據(jù)提示符合USPSTF標(biāo)準(zhǔn)的成年人中有3.3%患有肺癌。

以前列腺癌為例，2018年USPSTF的建議，取代了2012年USPSTF基于PSA篩查前列腺癌的建議。在2012年，USPSTF得出結(jié)論，盡管篩查前列腺癌有潛在的好處，但這些好處并沒有超過預(yù)期的危害，不足以推薦進行常規(guī)篩查(D級建議)。2018年推薦55歲～69歲男性在與醫(yī)師充分溝通前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)篩查的潛在獲益和風(fēng)險后，結(jié)合個人偏好與價值觀，個體化決定是否接受篩查。這一改變與USPSTF以往不建議PSA篩查前列腺癌的立場相左。推薦等級的變化說明USPSTF更加確定篩查對降低前列腺癌死亡風(fēng)險和轉(zhuǎn)移性疾病風(fēng)險的重要性[8]。

以結(jié)直腸癌為例，篩查平均年齡50歲以上的重點風(fēng)險人群。通過在早期可治愈階段檢測癌癥以及切除臨床上可見的腺瘤來降低結(jié)直腸癌死亡率。對于乳腺癌來說，ACS建議乳房X線檢查篩查計劃側(cè)重于50歲～69歲的女性，并進行兩年一次的篩查。

從上述例子可以看出，早期腫瘤篩查具有非常強的專業(yè)性及針對性。

3.2 早期篩查對比例行體檢成本-效益更高

如果要實施一個在現(xiàn)實資源有限范圍內(nèi)提供普遍接入的醫(yī)療保健系統(tǒng)，那么系統(tǒng)評估與預(yù)期相關(guān)的醫(yī)療保健干預(yù)措施的成本對于醫(yī)療保健政策，規(guī)劃和資源分配是必要的。在現(xiàn)實資源有限范圍內(nèi)普遍獲得醫(yī)療保健需要對醫(yī)療程序和干預(yù)措施進行某種成本-效益分析。成本-效益分析基于機會成本的經(jīng)濟概念。這一概念意味著，任何特定的醫(yī)療保健干預(yù)所產(chǎn)生的益處，例如，降低的死亡率或發(fā)病率可能會帶來經(jīng)濟資源的成本，而這些經(jīng)濟資源本可用于某些替代性的健康促進活動，因為對可用于醫(yī)療保健的資源總量存在全球限制。這表明需要將特定的干預(yù)措施與各種可行的替代方案(包括現(xiàn)狀)進行比較，并且需要考慮到干預(yù)措施“誘導(dǎo)”的未來成本和收益以及干預(yù)的直接成本。 例如，早期腫瘤篩查計劃檢測癌癥(與未篩查相比)將因篩查檢查而產(chǎn)生直接成本，并可通過減少需要治療的晚期疾病病例數(shù)量來降低醫(yī)療費用，但由于假陽性篩查測試結(jié)果，可能通過誘導(dǎo)需要增加醫(yī)療費用。

篩查的直接成本取決于篩選服務(wù)的價格以及篩選服務(wù)的頻率。筆者粗略調(diào)整了直接成本的差異，假設(shè)每個篩選人每年花費50美元。因此，對于假定篩選費用為40美元并進行兩年一次篩選的研究，成本效益將提高2.5倍。同時，在比較了1987年OTA研究與1991年Koning研究，即使假設(shè)兩年一次而不是一年一次的篩查頻率。每年節(jié)省的生命年的比例在Koning研究中最終達到16%，而在OTA研究中達到13%[9]。

這些差異可能很好地反映了醫(yī)療服務(wù)定價的實際差異以及不同的醫(yī)療實踐模式。在這種情況下，衛(wèi)生政府部門應(yīng)確定如何改變這些實際條件，使篩查成本效益更好。

例行體檢，耗費了大量的醫(yī)療資源，疾病總體檢出率較低。大量的數(shù)據(jù)顯示，在體檢中經(jīng)常采用的胸片在發(fā)現(xiàn)早期肺癌方面有一定的局限性，如胸片的成像存在重疊成像、分辨率低，對于密度低的小病灶及隱蔽性好的病灶較易漏診等缺點。而肺癌篩查常采用低劑量胸部CT，其在發(fā)現(xiàn)早期肺癌方面相對于胸片更有優(yōu)勢。一般來說，早期腫瘤篩查，癌癥總體檢出率較高，這與其具有更高的針對性有關(guān)系，也具有更高的成本效益。

4 如何做好早期腫瘤篩查及例行體檢

4.1 按照各種已制定好的指南及建議等指導(dǎo)工作

在早期腫瘤篩查方面，USPSTF根據(jù)五個分類(A、B、C、D和I)之一對其建議進行評分，反映證據(jù)的強度和凈效益的大小(效益減去危害)。USPSTF對服務(wù)的整體證據(jù)質(zhì)量進行三級評分(良好、公平、差)。結(jié)合等級建議及三級評分，可以更好地指導(dǎo)優(yōu)化早期腫瘤篩查工作。

4.2 針對不同的癌種選取更具針對性的篩查方式

以結(jié)直腸癌為例，ACS指南(以及USPSTF建議)強調(diào)篩選測試選項之間的選擇，但美國的大多數(shù)結(jié)直腸癌篩查都完成了結(jié)直腸鏡檢查，并且所有篩選出具有陽性檢測結(jié)果的其他檢測方案的成年人都應(yīng)該結(jié)直腸鏡檢查以進一步評估，完成篩查檢查。

對異常糞便測試結(jié)果進行適當(dāng)?shù)碾S訪是高質(zhì)量篩查的關(guān)鍵組成部分，在2018年ACS指南中[10]，糞便測試是兩步篩查過程的第一步，第二步是用結(jié)腸鏡檢評估所有愈創(chuàng)木酯法糞便隱血試驗或免疫化學(xué)法糞便隱血試驗陽性患者。直到患者進行結(jié)腸鏡檢查以確定異常糞便測試結(jié)果是否確實存在癌癥，晚期腺瘤性息肉或其他病理學(xué)時，篩選過程才完成。

然而，結(jié)腸鏡和糞便血液檢查結(jié)果的隨訪變化很大。美國一項針對多中心62 384例年齡在50歲～89歲且糞便血液檢測陽性患者的研究表明，大多數(shù)患者在6個月內(nèi)進行了結(jié)腸鏡檢查，但隨訪及檢查時間在不同中心存在差異，12個月時的結(jié)腸鏡檢查隨訪率也從58%到83%不等[11]。Lee等[12]的發(fā)現(xiàn)強調(diào)了完整隨訪的重要性，他們觀察到結(jié)直腸癌和晚期疾病的風(fēng)險隨著隨訪前的持續(xù)時間而增加，和未接受結(jié)腸鏡檢查的免疫化學(xué)法糞便隱血試驗陽性患者與接受隨訪的免疫化學(xué)法糞便隱血試驗陽性患者相比，結(jié)直腸癌死亡風(fēng)險增加1.64倍。Doubeni等[13]報道了一項回顧性隊列研究，盡管結(jié)直腸癌死亡患者中約有3/4未達到目前的篩查建議，但有1/4達到目前的篩查建議。在所有結(jié)直腸癌死亡患者中，8.1%歸因于未能對陽性篩查試驗進行隨訪。

以肺癌為例，2017年，ACS啟動了全國肺癌圓桌會議，旨在通過適合年齡和適合風(fēng)險的人群，降低現(xiàn)在和過去吸煙者患肺癌的發(fā)病率和死亡率。ACS提出[14]：(1)提高對風(fēng)險人群的認識;(2)改善風(fēng)險評估和鑒定肺癌高風(fēng)險成人，與符合條件的成人進行肺癌篩查的有效對話，并轉(zhuǎn)診至篩查;(3)增加注冊和參與美國放射學(xué)院指定的肺部篩查中心計劃和美國放射學(xué)肺癌篩查登記處;(4)改進肺部篩查和診斷技術(shù)及解釋技巧;(5)改善對吸煙狀況的評估，改進煙草治療，并支持戒煙;(6)改善診斷后護理。

在例行體檢方面，目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)。例行體檢是大范圍內(nèi)針對性較低的篩查，可以結(jié)合自身的身體狀況及經(jīng)濟狀況，選擇一定深度和廣度的檢查項目。若例行體檢發(fā)現(xiàn)了異常，或者是腫瘤高危人群，需做進一步更專業(yè)、更深入的檢查確診是否存在某種疾病，特別是惡性腫瘤。

5 結(jié)語

當(dāng)前，過度醫(yī)療和醫(yī)療不足在國內(nèi)臨床實踐中同時存在，一方面是大量低效的例行體檢占用了巨大的衛(wèi)生資源，但在總體生存率等方面未見明顯改善；另一方面，開展早期腫瘤篩查，資源投入嚴重不足，但卻在很多類型癌癥中，降低了總體的死亡率。在醫(yī)療資源有限的情況下，鑒于早期腫瘤篩查的諸多優(yōu)勢及例行體檢的不足，需要政府部門權(quán)衡利弊，找到一個平衡點，用最合理的醫(yī)療資源分配實現(xiàn)篩查效果的最大化。同時，個人也需要在專業(yè)人員指導(dǎo)下選擇最適合自己的檢查方式，不能盲目選擇。