以健康受試者為研究對象的早期臨床試驗不良事件判斷策略

劉曉娜，杜愛華，陳剛，王濤，王進

(航天中心醫院1.Ⅰ期臨床試驗研究室；2.臨床試驗機構辦公室，北京 100049)

早期臨床試驗中，除了細胞毒性抗腫瘤藥物和絕大多數基因治療類藥物、蛋白、單克隆抗體、基因修飾的生物體等，這些由于藥物本身的風險利益必須選擇有目標疾病的患者為試驗對象外，大多數還是以健康受試者作為研究對象，例如生物等效性試驗、一致性評價研究、首次人體試驗藥物代謝研究、物料平衡試驗等。以健康受試者為研究對象的優勢是顯而易見的，主要表現在健康人對試驗藥物的反應更趨于一致，混雜因素較少且更容易招募等[1]。但在實際操作及現場核查中，對健康受試者臨床試驗中不良事件(adverse events)的判斷存在很多爭議和質疑，尤其是客觀指標，如生命體征、心電圖數值和實驗室指標的判定，很多臨床型研究者可能會按照臨床習慣進行有無臨床意義的判斷，尺度往往偏松，而試驗的監查員、質控人員或核查人員可能會質疑研究者 “漏報”不良事件，這也造成“不良事件漏報”的比例在近年現場核查不合格項目中不斷增加[2]。歸其原因，目前我國尚未出臺針對健康受試者早期臨床試驗不良事件的統一判斷標準，試驗方案中通常會采用不良事件通用術語評價標準(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)判定[3]，CTCAE系美國國立衛生研究院、國家癌癥研究所發布，原用于腫瘤臨床試驗不良事件報告。CTCAE針對每個不良事件進行了嚴重程度的級別劃分，其目的是為了更細致地了解劑量和不良反應之間的關系。用CTCAE標準判斷在健康受試者中進行的非腫瘤藥物臨床試驗是否合適，值得商榷，如何對以健康受試者為研究對象的早期臨床試驗不良事件判斷進行規范，是本文探討的重點。

1 不良事件的定義

人用藥品注冊技術要求國際技術協調會(international conference of harmonization，ICH)中《藥物臨床試驗質量管理規范》(good clinical trial practice，GCP)對不良事件的定義為[4]：患者或臨床試驗受試者在使用一種藥物之后出現的不良醫學事件，但此醫學事件和該治療不一定存在因果關系，因此，一個不良事件可以是與使用藥物在時間上相關的任何不利的和非預期的征象(包括異常的實驗室發現)、癥狀或疾病，不管其是否與藥物有關。我國2003版GCP的定義[5]與ICH相似，指受試者接受試驗用藥品后出現的所有不良醫學事件，可以表現為癥狀體征、疾病或實驗室檢查異常，但并不一定與治療有因果關系。值得注意的是，無論哪種規則都明確規定不良事件是發生在接受藥物之后，但是國內大多數試驗方案都規定從簽署知情同意書開始受試者在研究階段出現的任何不利的醫學事件都需要收集并記錄，這就涉及三個容易混淆的概念：篩選失敗，篩選期不良事件，給藥后不良事件(treatment emergent adverse events，TEAE)[6]。篩選失敗是指受試者在研究單位進行篩選檢查，由于一項或多項不符合入選標準或符合排除標準未進入試驗，篩選檢查項目的異常不記錄不良事件；篩選期不良事件是受試者在研究單位進行篩選檢查合格，符合方案的入排標準準備進入試驗，但從篩選結束到給藥前的時間段內出現了不良的醫學事件； TEAE是由歐州患者治療創新研究院(European patients academy on therapeutic innovation，UPATI)最先提出的概念，是指在僅在治療后出現或者原有的不良醫學事件在治療后強度或頻率惡化。

2 不良事件涵蓋的內容

早期試驗方案中通常規定在試驗過程中需對以下內容進行臨床評估：任何受試者自行報告的不適，由研究者直接觀察到的異常，生命體征、體格檢查中任何的異常改變，心電圖的異常改變，實驗室檢查的異常改變。對于創新藥首次進行人體試驗，在試驗方案制訂時還應考慮潛在風險、增加風險相關檢查檢測指標，完善風險處理預案，例如大分子生物制劑，可能需要加入腫瘤標志物等評估，對于臨床前試驗可能顯示有心臟毒性的藥物，需重點觀察心臟方面的指標，必要時需進行全面QT研究(thorough QT study，TQT)或加強QT研究(concentration-QT study，C-QT)[7-8]。

3 不良事件的軌跡

臨床試驗中不良事件的軌跡通常包括以下幾個階段：發現-確認-記錄-判斷-上報-追蹤。

3.1不良事件的發現 通常源于受試者的不適主訴、研究者對受試者的觀察問診及異常客觀指標的發現，因此，從事臨床試驗的研究人員需要具備一定的醫學素質和細致的觀察能力，能夠及時發現異常，但是并非所有異常都是不良事件，這時需要專業研究人員對異常進行臨床意義的判斷，即不良事件確認。

3.2不良事件的確認 不良事件的確認是不良事件軌跡里非常重要的環節，也是最容易發生爭議和質疑的環節。首先需要明確的是不良事件的確認者必須是經過授權的有資質的臨床醫生，因為臨床情況存在復雜性和多樣性，沒有經過臨床思維訓練的研究者不具備綜合判斷臨床不良事件的資格和能力。一些研究機構讓護士、藥師或醫藥代表，甚至臨床協調員進行醫學判斷是存在巨大隱患和風險的。當然，對不同級別的臨床醫生可以設定不同的操作權限，但不良事件的最后確認一定是研究單位中具有高級職稱且經驗豐富的研究醫生。簡單地說，不良事件確認就是對異常情況是否有臨床意義進行判斷，有臨床意義表示確認不良事件，按不良事件軌跡繼續后續環節，無臨床意義表示雖有異常并非不良事件，無需后續流程。

不良事件的確認原則依據不良事件內容有所不同，主觀指標由臨床醫生進行綜合判斷，客觀指標(包括生命體征、心電圖、化驗指標等)首先根據方案規定進行判斷，若方案中無明確規定，則需要按照各研究機構的標準操作規程(standard operating procedure，SOP)或針對各試驗項目SOP進行判斷。各研究機構判斷客觀指標是否具有臨床意義的規定不盡相同，如對實驗室指標的判定，有的中心要求嚴格按實驗室指標正常值范圍判定，高于正常值上限和低于正常值下限的均判斷為有臨床意義的異常，這樣做的優點是界限明確無爭議，缺點是過于嚴格，導致篩選期漏掉很多原本可以入組的受試者，使篩選失敗率增加。同時在給藥期有可能過度報告不良事件，造成不良事件枉報；還有一些研究中心研究者僅按照臨床經驗進行判定，一些重要指標異常于正常值范圍多倍仍認為臨床上沒問題，判斷為無臨床意義，這種過松的判定無疑導致試驗誤納率增加、不良事件漏報情況增加，使得整個臨床試驗中受試者的風險加大；當然，一些有經驗的研究中心的SOP是經過認真思考和嚴格的科學和實踐檢驗的，如對大多數指標(特殊試驗特殊指標除外)規定一個正常值認可范圍(通常為±10%～20%正常值)，在此范圍內，當受試者不存在其他異常情況，研究醫生可以判斷該異常沒有臨床意義。

3.3不良事件的記錄 在判斷異常為有臨床意義并確認不良事件后，研究者將在原始病歷不良事件記錄頁中詳細記錄不良事件名稱、不良事件描述、起止時間、嚴重程度、處理措施、對研究藥物影響、轉歸、是否退出試驗、是否為嚴重不良事件(serious adverse event，SAE)，是否上報等。不良事件名稱需采用醫學專業術語，優先使用醫學診斷，多種癥狀、體征或異常指標，如能歸納成一個疾病則作為一個不良事件記錄，如無法歸納成一個疾病，用異常項作為不良事件名稱；一個異常癥狀或體征或實驗室指標異常均單獨記為一個不良事件記錄；“不良事件記錄頁”的不良事件描述是總結性描述，需與原始病歷中病程記錄內容相符；不良事件起始時間通常指出現癥狀、異常體征或異常實驗室指標(標本采集)時間，通常以不良事件痊愈、狀態穩定、受試者失訪、死亡等作為不良事件結束時間(或按方案規定)。

3.4不良事件的判斷 包括不良事件的嚴重性、嚴重度、預期性和相關性判斷，這幾點也需要在“不良事件記錄頁”上進行記錄。嚴重性是指發生不良事件是否屬于SAE；嚴重度是指發生不良事件的嚴重程度分級，包括世界衛生組織(WHO)分級和CTCAE分級等，應注意在試驗過程中如不良事件級別發生變化，通常記錄不良事件的最高級別；預期性是指發生的不良事件是預期發生的還是非預期的。

3.5不良事件的上報 不良事件判斷為SAE或可疑非預期嚴重不良反應(suspected unexpected serious adverse reaction，SUSAR)時，則需按照2018年NMPA發布的《藥物臨床試驗期間快速報告的標準和程序》規定快速上報[8]。

3.6不良事件的追蹤 指對于確認不良事件進行追蹤監測，直至解決/恢復、達到穩定狀態或受試者失訪。第五階段已上報的SAE或SUSAR，需定期追蹤。

4 國際上對健康受試者不良事件的判斷討論

CTCAE仍是國內目前最常用的判斷標準，可能是由于CTCAE覆蓋面最廣，包含26個器官系統、近800個單項不良事件，更利于不良事件記錄的規范化。但是研究者應清楚意識到CTCAE是為腫瘤藥物設計，用CTCAE標準判斷在健康受試者中進行的非腫瘤藥物臨床試驗是否合適？如何對以健康受試者為研究對象的早期臨床試驗不良事件判斷進行規范？不僅國內存在爭議，目前國際上也無統一標準。

2010年在著名的TGN1412災難性事件后，法國I期研究協作組(CPI)[9]根據多年的臨床試驗經驗及數據分析和數次國際會議的討論，發布了健康志愿者早期臨床試驗中藥物的不良事件分級標準，并提出首次人體試驗中劑量遞增和停止規則。CPI將不良事件分為以下兩大類：

第一類：事件(event)。指受試者的臨床癥狀，關注事件對受試者日常活動的影響程度及事件發作頻度和持續時間，以及是否需要采取醫療干預措施等。CPI不推薦健康人完全采用WHO的4級分級制和CTCAE標準中5級分級制，建議把事件分為3級，1級：對日常生活無影響；2級：干擾日常生活，除使用對乙酰氨基酚外無需其他治療；3級：無法完成某些正常活動或需要治療。

第二類：指征(finding)，指征通常為數值變量，包括生命體征、心電圖、實驗室檢查等客觀指標。CPI認為，臨床上的疾病診斷標準同樣適用于受試者，對于臨床診斷不能覆蓋的參數，推薦在健康志愿者中將醫學正常值范圍及個體變異結合起來綜合考慮，即設定一個相對閾值，以便在臨床試驗中區分“異常值”是“自身變異-無臨床意義”還是“有臨床意義”。醫學正常值范圍應參考臨床試驗中心的標準；將醫學正常值范圍及個體變異結合起來綜合考慮設定的相對閾值，即自身變異但無臨床意義的指標范圍(通常為±10%～20%醫學正常值范圍)可參考各臨床試驗中心的規定。CPI將正常醫學參考值范圍和自身變異-無臨床意義結合起來的判斷方法，減少自身變異導致的無臨床意義報告的數量，更適用于健康人群的I期臨床試驗。

總之，無論是實際操作的研究者還是進行檢查核查的監管部門，都迫切要求對以健康受試者為研究對象的早期臨床試驗不良事件判斷進行規范，國內各大醫院、機構、部門也在著手開展進行此項有意義的工作。