1例硬皮病合并類固醇糖尿病和糖皮質激素誘發骨質疏松癥患者的藥學監護

朱著，梁月琴

(昆明市延安醫院藥學部，昆明 650051)

系統性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)又稱為硬皮病，是一種局限性或彌散性的皮膚增厚，伴有組織纖維化、自身抗體產生為特征的自身免疫性疾病。根據皮膚受累程度分為：局限性-皮膚型系統性硬化癥(limited cutaneous systemic sclerosis，lcSSc)和彌漫性-皮膚型系統性硬化癥(diffuse cutaneous systemic sclerosis，dcSSc)[1]，lcSSc嚴重皮膚受累者可考慮采用口服糖皮質激素治療。但糖皮質激素會導致高血壓、類固醇糖尿病(steroid-induced diabetes mellitus，SDM)、骨質疏松、消化性潰瘍、電解質紊亂等諸多不良反應[2]。筆者在本文通過1例因硬皮病長期服用糖皮質激素導致SDM和糖皮質激素誘發骨質疏松癥(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)的患者，探討和分析治療方案調整以及藥學監護，避免藥物不良反應，為臨床藥師對SDM以及GIOP患者的用藥及監護提供參考。報道如下。

1 病例概況

患者，女，66歲，身高160 cm，體質量57 kg，體質量指數(BMI)：22.27 kg·(m2)-1。因“消瘦伴周身無力2個月，反復低血糖1個月余”入院。2018年9月測空腹血糖6.6 mmol·L-1，餐后2 h血糖13.0 mmol·L-1，無明顯口干、多飲、多尿等癥狀，外院診斷為“糖尿病”，口服瑞格列奈片1.0 g，tid。2018年10月多次出現心慌、冷汗等癥狀，自測空腹指尖血糖最低值2.8 mmol·L-1，停用瑞格列奈。2018年11月5日8：00再次出現低血糖癥狀，測指尖血糖3.4 mmol·L-1，為進一步明確低血糖的原因，當天下午收入內分泌科。既往病史：硬皮病20余年，長期口服糖皮質激素，現口服醋酸潑尼松10 mg，qd；原發性高血壓12年，服用苯磺酸氨氯地平5 mg，qd，血壓控制在約140/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；8年前因骨盆骨折手術治療。

入院體檢，體溫36.7 ℃，脈搏88次·min-1，呼吸18次·min-1，血壓156/75 mmHg，神志清醒，查體合作。無滿月臉、水牛背、多血質、痤瘡、紫紋。甲狀腺未觸及，無壓痛、振顫、血管雜音。胸廓無畸形，胸骨壓痛陽性、胸廓擠壓痛陽性。雙下肢局限性皮膚硬斑。

實驗室檢查，血常規檢查：血紅蛋白108 g·L-1、紅細胞計數3.35×1012·L-1、紅細胞壓積0.306、白細胞計數9.57×109·L-1、中性粒細胞百分比59.9%、血小板計數147×109·L-1。電解質：無機磷0.96 mmol·L-1、鉀2.42 mmol·L-1、血鈣1.15 mmol·L-1。肝、腎功能以及甲狀腺功能正常。血清促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)(8：00)4.48 pmol·L-1、血清皮質醇(8：00)428.55 nmol·L-1。血清胰島素2.64 mU·L-1、血清C-肽4.77 ng·mL-1。血清生長激素2.89 μg·L-1。全血糖化血紅蛋白(HbAlc)5.2%。骨轉換指標：骨鈣素9.81 ng·mL-1、25-羥基維生素D19.9 ng·mL-1、β-膠原降解產物測定0.450 ng·mL-1。骨密度檢查示T值評分-2.8，為骨質疏松，骨折危險性高。診斷：①低血糖；②SDM；③高血壓?。虎蹽IOP；⑤硬皮病。

2 主要治療經過與藥學監護

患者入院后予醋酸潑尼松片10 mg，口服，每天1次，治療硬皮病，靜脈滴注10%葡萄糖注射液糾正低血糖，口服10%氯化鉀注射液(20 mL，tid)補鉀、苯磺酸氨氯地平(5 mg，qd)降壓等治療，監測血糖、血壓、電解質等，囑患者自我監測是否出現胃腸道不適。第2天低血糖糾正，但食欲欠佳，少量進食，繼續靜脈滴注10%葡萄糖注射液，血糖波動在5.2～12.8 mmol·L-1。患者自覺胸部疼痛，不排除繼發性骨折，請胸外科會診。第3天患者仍訴胸骨痛明顯，未見明顯肋骨骨折征象，予皮下注射鮭降鈣素(50 U，qd)緩解疼痛。復查電解質，血鉀3.84 mmol·L-1，減少補鉀劑量，10%氯化鉀注射液調整為10 mL，tid?；颊呷赃M食少，暫時不予降糖藥物，動態監測血糖，血糖控制不佳時可考慮給予口服降糖藥。同時，臨床藥師建議醋酸潑尼松片減至7.5 mg，qd，并擬逐漸停藥，醫師采納建議。第6天骨痛緩解，停用鮭魚降鈣素，臨床藥師建議靜脈滴注唑來膦酸注射液5 mg，同時補充碳酸鈣D3片600 mg，qd，骨化三醇膠丸0.25 μg，qd，醫師采納建議。治療過程中重點監護唑來膦酸相關一過性發熱等不良反應以及血鈣、血磷以及肌酐水平。第8天患者病情穩定出院，1年后再評估骨折風險，監測BMD及骨轉換指標。住院期間雙下肢皮膚硬斑無擴大，血糖波動在4.9～12.8 mmol·L-1，血壓波動在(110～130)/(70～90) mmHg，血鉀由2.42 mmol·L-1升至3.86 mmol·L-1，無藥物不良反應。

3 討論

3.1硬皮病的治療 根據《糖皮質激素治療免疫相關性皮膚病專家共識》(2018年)[3]，lcSSc嚴重皮膚受累的患者可考慮采用口服糖皮質激素。成人應用甲潑尼龍0.5～1 mg·kg-1·d-1，服用2～4周后逐漸減量，而dcSSc不推薦糖皮質激素治療?；颊咴\斷為lcSSc，應用醋酸潑尼松片治療是合理的，但是20余年未進行劑量調整，并出現血糖及血壓升高、骨質疏松、電解質紊亂等諸多不良反應，所以臨床藥師建議調整治療方案，減少醋酸潑尼松劑量，并擬逐漸停藥，同時針對不良反應采取控制血糖、血壓、補鉀、補鈣等對癥治療。

3.2SDM的治療 SDM 是一種體內糖皮質激素過多引起的糖代謝障礙，主要機制包括β細胞功能受損以及胰島素抵抗。國外研究顯示每天服用單劑量糖皮質激素，高血糖一般從早上持續到晚上，夜間和清晨有低血糖的風險[4]。國內對SDM患者進行動態血糖監測，發現以午餐后至睡前血糖升高為主，易出現空腹低血糖[5]。同時根據指南，對于SDM患者，血糖控制目標為：餐前血糖<7.0 mmol·L-1，餐后血糖<10 mmol·L-1，HbA1c<7%，允許患者血糖在4～12 mmol·L-1波動[4，6]?；颊哐乔闆r與文獻報道相符合，住院期間空腹血糖4.9～6.2 mmol·L-1，餐后血糖8.8～12.8 mmol·L-1，基本達標。

根據英國《高血糖癥和類固醇(糖皮質激素)治療指南》(2014年)[4]，每日服用單次糖皮質激素的患者，推薦選用格列齊特，吡格列酮等口服藥物，或者胰島素治療。目前尚無證據支持二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)或鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑用于SDM的治療。《中國2型糖尿病防治指南》(2017年)[6]認為既往無糖尿病史且服用小劑量糖皮質激素的患者，或空腹血糖<11.1 mmol·L-1，可考慮使用口服降糖藥物，空腹血糖≥11.1 mmol·L-1患者應首選胰島素治療?；颊吣壳懊刻旆脝蝿┝刻瞧べ|激素，且空腹血糖<11.1 mmol·L-1，所以建議必要時選擇口服降糖藥物治療。

SDM的發病率不斷上升，且與糖皮質激素使用的劑量和時間呈明顯正相關性[7]。其以午餐后至睡前血糖升高為主，監測空腹血糖容易出現漏診，所以在使用糖皮質激素過程中應監測空腹和餐后血糖，出現異常時及時干預，尤其需要警惕凌晨低血糖，特別是低血糖昏迷。

3.3GIOP的治療 GIOP的臨床表現與原發性骨質疏松基本相同，早期無明顯癥狀，骨折后經X線或骨密度檢查才發現骨質疏松。根據《2017年美國風濕病學會糖皮質激素誘發的骨質疏松癥防治指南》[8]，服用糖皮質激素治療的患者，應進行10年骨折風險評估。40歲以上成年人，同時伴有中至高骨折風險，指南建議在補充鈣劑和維生素D外，口服雙膦酸鹽治療。不宜口服雙膦酸鹽者，可優先次序選擇靜脈滴注雙膦酸鹽、特立帕肽、地諾單抗等藥物治療。鈣劑和維生素D推薦每天攝入量800～1000 mg和600～800 U。維生素D有普通維生素D、活性維生素D，后者更適合老年人，且具有免疫調節和抗跌倒作用。活性維生素D包括骨化三醇和α-骨化醇，其中骨化三醇不需經肝臟和腎臟代謝即有活性[9]。雙膦酸鹽是治療GIOP的一線用藥，對于中、高骨折風險的人群，可顯著提高患者腰椎和股骨近端的骨量，降低椎體骨折發生率[10]。

患者為老年女性(已絕經)，既往有OP性骨折，同時伴有髖或脊椎BMD T值≤-2.5，屬于高骨折風險人群。故在患者胸骨痛緩解后，臨床藥師建議停用鮭魚降鈣素，給予碳酸鈣D3片、骨化三醇膠丸及雙磷酸鹽。患者拒絕口服雙磷酸鹽，而選擇靜脈滴注唑來膦酸注射液5 mg，每年1次，連續3年。治療過程中需監護患者是否出現一過性發熱、肌肉關節疼痛等流感樣癥狀，這些癥狀一般3 d內可自行緩解，必要時可用非甾體類解熱鎮痛藥對癥處理。此外，有研究表明雙膦酸鹽可能會引起下頜骨壞死，患者暫無使用禁忌，如需進行復雜侵入性口腔手術，建議在停用雙膦酸鹽治療3～6個月后;術后3個月如無口腔特殊情況，可恢復使用雙膦酸鹽。

糖皮質激素沒有安全閾值，骨折風險與糖皮質激素的劑量和時間相關。應用大劑量糖皮質激素者，骨量丟失更顯著，初始3個月內骨密度下降迅速，6個月達高峰[10]。研究顯示我國上海和浙江地區在風濕免疫病人群中，GIOP患病率達39.0%[11]。故所有持續使用糖皮質激素的患者，均有必要進行10年骨折風險評估，給予鈣劑、維生素D等的防治。