治療前列腺癌新藥
——達洛魯胺(darolutamide)

陳本川 編譯

(湖北麗益醫藥科技有限公司，武漢 430205)

前列腺癌(prostate cancer，PC)是發生在前列腺上皮組織的惡性腫瘤，占PC的95%以上。移行上皮細胞癌如鱗癌、導管腺癌、黏液腺癌、小細胞癌等，約占PC的3%。PC也是男性泌尿生殖系統最常見、病死率最高的惡性腫瘤之一。PC不具有傳染性，但有遺傳傾向。按臨床進展可分為三型，潛伏型：小而無癥狀，不轉移，可長期潛伏，終身不被發現；臨床型：有局部癥狀，侵犯明顯，轉移較緩慢；隱蔽型：原發病灶小，不易發現，早期多見廣泛轉移，預后較差。PC在未轉移前，可有效診療和控制，一旦快速生長或擴散，病情嚴重惡化，轉移后不可治愈。世界衛生組織(WHO)國際癌癥研究機構(International Agency for Research on Cancer，IARC )根據其所制定的關于癌癥發生及死亡的《GLOBOCAN 2018評價標準》，對全球20個具有地理差別的區域，185個國家，36種主要癌癥進行調研和評估，并提出癌癥負擔現狀報告。預測2018年全球將新增癌癥病例1 810萬例，970萬例癌癥患者將死亡。2018年全球新發現PC127.6萬例，占所有癌癥發病的7.1%，居第3位；死亡35.9萬例，占3.8%，居第7位。發達國家PC發病率占總發病率的70%，隨著發展中國家經濟高速增長，近年來發病率也在快速增長。中國的統計數據表明，2012年和2017年PC患病人數分別為82.9萬例和121.2萬例，預計2022年將達到157.4萬例，將占全世界總發病的6.62%，居第7位[1-2]。

Darolutamide暫譯名達洛魯胺，亦譯為達魯他胺、達羅他胺、達羅魯胺或多拉米胺等。代號ODM-201和BAY-1841788。達洛魯胺分子結構中有一個手性中心，存在一對光學異構體：(S，R)-darolutamide和(S，S)-darolutamide。美國食品藥品管理局(FDA)批準上市的是(S，R)- 達洛魯胺光學異構體。英文化學名為N-{(2S)-1-[3-(3-chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazol-1-yl]propan-2-yl}-5-(1- hydroxyethyl)-1H-pyrazole-3-carboxamide，中文化學名為N-{(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙基-2-基}-5-(1-羥乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。達洛魯胺由德國拜耳制藥公司獨家研制，2014年6月拜耳公司與芬蘭Orion制藥公司簽署聯合開發協議。拜耳公司享有全球范圍內推動該藥商業化的獨占權，Orion公司負責在歐洲共同推廣該產品，并為全球市場生產和銷售提供藥品。2019年3月11日，拜耳公司同時向FDA、歐洲藥品管理局(EMA)和日本厚生勞動省(MHLW)遞交達洛魯胺薄膜包衣片新藥上市申請(new drug application，NDA)，FDA于2019年4月29日給予優先審評認定，并于2019年7月29日批準上市，薄膜包衣片的商品名為Nubeqa?。達洛魯胺是一種口服非甾體雄激素受體(androgen receptor，AR)抑制藥，適用于治療非轉移性去勢抵抗性前列腺癌(non-metastatic castration resistant prostate cancer，nmCRPC)患者。Ⅲ期臨床試驗表明，達洛魯胺聯合雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)，比安慰藥聯合ADT，顯著延長中位無轉移生存期(metastasis free survival，MFS)，分別為40.4個月與18.4個月，差異有統計學意義，并能將疾病轉移或死亡的風險降低59%，且有良好的安全性[3-4]。

1 非臨床藥理毒理學

1.1致畸、致突變 尚未進行長期動物實驗研究評價達洛魯胺潛在的致癌性。在體外，達洛魯胺對人外周血淋巴細胞的染色體畸變試驗有致基因誘變作用；但在細菌回復突變Ames試驗無誘導突變，體內大鼠骨髓微核試驗及肝臟和十二指腸的Comet試驗也無基因毒性[3-4]。

1.2對生殖能力的影響 尚未在動物實驗中進行達洛魯胺是否影響生育能力的研究。在雄性大鼠和雄犬反復給藥的毒性實驗中，分別喂飼39周和26周，大鼠劑量≥100 mg·kg-1·d-1，犬劑量≥50·kg-1·d-1，按血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)估算，分別相當于人用推薦劑量0.6倍和1.0倍的藥物接觸量。觀察到雄性動物睪丸小管擴張，精子量過少和精囊、睪丸、前列腺和附睪萎縮。

2 臨床藥理毒理學

2.1作用機制 達洛魯胺是一種非甾體AR抑制藥，能競爭性抑制與AR結合、AR核轉移和AR介導的轉錄過程。達洛魯胺主要代謝物酮基-達洛魯胺(keto-darolutamide)在體外也顯示與母體化合物同樣的生理活性。此外，達洛魯胺也是孕激素受體(progesterone receptor，PR)拮抗藥，體外活性約為AR的1%。達洛魯胺在體內能降低前列腺癌細胞的增殖，縮小前列腺癌異種移植小鼠模型的腫瘤體積[3-4]。

2.2藥效學 前列腺癌患者口服達洛魯胺600 mg，每天2次，前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)均值比基線下降≥90%。細胞反式激活試驗，達洛魯胺及其2個光學對映體和主要代謝物，酮基-達洛魯胺對AR野生型顯示出很強的競爭性拮抗作用。在測定AR氨基(N)末端與羧基(C)末端的相互作用和同源二聚化的試驗，也有同樣強競爭性拮抗作用。分子模擬試驗表明，達洛魯胺的柔韌性使W742C/L突變體在與AR 配體結合袋中起調節作用，不因其疏水作用減弱與AR相互作用。這與達洛魯胺募集共調節因子的拮抗模式有關。用前列腺癌依賴雄激素的細胞系進行體外抑制AR試驗，結果表明達洛魯胺可明顯降低AR活性，并有效抑制球狀體形成。AR與基因調控區結合減少，與雄激素靶基因顯著下調同步。體內研究，口服達洛魯胺能顯著降低LAPC-4細胞系異種移植物及從患者分離KuCaP-1突變株的異種移植物生長[3-4]。

2.2.1體內外抑制前列腺癌AR活性 ①達洛魯胺及其對映體和代謝物在前列腺癌VCaP、LAPC-4和LNCaP細胞系抑制AR活性的50%抑制濃度(IC50)與標準偏差(standard deviation，SD，單位：nmol·L-1)：達洛魯胺混旋體分別為410±150，500±220和5 260±2 510；對映體(S，R)-達洛魯胺為250±60，440±1 104和710±1 010；對映體(R，R)-達洛魯胺為380±90，840±3 505和230±1 940；代謝物酮基-達洛魯胺為500±140，660±170和3 210±1 010。②達洛魯胺及其對映體和代謝物在前列腺癌AR野生型、AR W742C突變體和AR W742L突變體的細胞系對AR二聚化的抑制活性(IC50與SD，單位：nmol·L-1)：達洛魯胺混旋體分別為100±10，420±140和180±30；對映體(S，R)- 達洛魯胺為70±30，380±90和160±10；對映體(R，R)- 達洛魯胺為120±20，520±130和190±90；代謝物酮基-達洛魯胺為120±30，580±140和190±70。③小鼠移植從前列腺癌患者分離的含有AR W742C基因突變的KuCaP-1前列腺癌異種移植物，每2 d喂飼達洛魯胺40或100 mg·kg-1，觀察到KuCaP-1腫瘤生長減緩，第68天，100 mg劑量組腫瘤縮小至26%，40 mg劑量組縮小至45%，體質量減輕最大值分別為6%和8%，安慰藥組腫瘤生長無減緩，腫瘤所致體質量減輕10%[4]。

2.2.2心臟電生理學 在代號為ARAMIS的臨床試驗研究，500例前列腺癌患者分別口服達洛魯胺600 mg，每天2次，對Qtc間期延長的影響無明顯增加(>20 ms)[3]。

2.3藥動學 口服達洛魯胺600 mg，每天2次，達到穩態時，血漿藥物濃度峰值(Cmax)的均值與變異系數(coefficient of variation，CV)為4.79 mg·L-1(30.9%)，AUC0-12h與CV為52.82 h·μg·mL-1(33.9%)。多次進餐時服藥，2～5 d達到穩態，藥物蓄積量約2倍。在100～700 mg劑量范圍內，相當于臨床推薦劑量的0.17～1.17倍，達洛魯胺Cmax和AUC0-12h及活性代謝物酮基-達洛魯胺含量與劑量的增加接近呈正相關。口服達洛魯胺900 mg，每天2次，相當于臨床推薦劑量的1.5倍，人體內藥物接觸量不再增加[3]。

2.3.1吸收 單次口服達洛魯胺600 mg，達Cmax時間(tmax)約4 h，空腹時服達洛魯胺薄膜包衣片1片(300 mg)，絕對生物利用度約30%，進餐時服藥，達洛魯胺生物利用度增加2.0～2.5倍，活性代謝物也相應增加[3]。

2.3.2分布 達洛魯胺靜脈注射給藥，表觀分布容積119 L，達洛魯胺蛋白結合率92%，活性代謝物酮基-達洛魯胺蛋白結合率99.8%，達洛魯胺及其活性代謝物主要與血清白蛋白[3]。

2.3.3消除 前列腺癌患者的達洛魯胺和代謝物酮基-達洛魯胺的有效半衰期(t1/2)約20 h，靜脈注射給藥，達洛魯胺的清除率與CV為116 mL·(min)-1(39.7%)[3]。

2.3.4代謝 達洛魯胺主要被CYP3A4、UGT1A9和UGT1A1酶代謝；代謝物酮基-達洛魯胺在血漿的接觸量比達洛魯胺高1.7倍[3]。

2.3.5排泄 單次口服帶放射性達洛魯胺口服液，總劑量約63.4%與達洛魯胺相關藥物從尿中排泄，其中7%為原形藥；32.4%從糞便排泄，其中30%為原形藥。服藥后7 d內，回收率>95%服藥劑量[3]。

2.3.6特殊人群的藥動學 nmCRPC患者，年齡48～95歲，輕至中度腎損傷[eGFR=30～89 mL·min·1.73(m2)-1]或輕度肝損傷患者對達洛魯胺藥動學的影響無臨床明顯差異。有嚴重腎損傷[eGFR=15～29 mL·min·1.73(m2)-1]尚未接受透析或中度肝損傷(Child-Pugh B級)的非癌癥患者，口服達洛魯胺薄膜包衣片，其藥物的接觸量分別比健康受試者增加約 2.5倍和1.9倍。尚未對終末期腎病[eGFR<15 mL·min·1.73(m2)-1]和嚴重肝損傷(Child-Pugh C級)受試者進行達洛魯胺藥動學研究[3]。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 研發公司計劃開展達洛魯胺薄膜包衣片治療前列腺癌的臨床試驗研究12項，納入受試者3 952例，其中Ⅰ期臨床3項，54例；Ⅰ/Ⅱ期臨床1項136例；Ⅱ期臨床6項950例，Ⅲ期臨床2項2 812例。在FDA批準上市之際，已完成9項臨床試驗，累計參與臨床試驗的受試者2 363例，尚有2項Ⅱ期，1項Ⅲ期臨床正在進行中，預計2027年11月全部完成。目前，研發公司只公開報道了一份臨床編號為NCT02200614的Ⅲ期臨床試驗結果，納入1 509例nmCRPC患者的臨床療效，尚有一份臨床編號為NCT02799602的Ⅲ期臨床試驗，納入1 303例轉移性轉移激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC)患者正在進行中，預計2022年8月1日可完成，視臨床試驗結果，將向美國FDA和其他國家或地區藥政部門提出增加擴大適應證的補充申請[3，5]。

3.1.1臨床試驗入選標準 ①經組織學或細胞學證實為前列腺腺癌，無神經內分泌分化或小細胞特征。②伴有血清睪酮水平降低的去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)。③前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)加倍時間≤10個月，PSA> 2 ng·mL-1。④美國東部腫瘤合作小組(eastern cooperative oncology group，ECOG)行為狀態評分0-1。⑤篩查時，血細胞計數值：血紅蛋白≥90 g·L-1，中性粒細胞絕對計數≥1.5×109·μL-1和血小板計數≥100×109·μL-1。⑥篩查時，血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和(或)天冬氨酸氨基轉移酶(AST)≤2.5倍正常值上限(upper limit of normal value，ULN)，總膽紅素≤1.5倍ULN，肌酐≤2.0倍ULN。⑦性活動活躍的患者，除非做過不育手術，否則必須同意使用避孕套作為有效的避孕措施，并在研究治療期間及治療結束后的3個月內不得捐獻精子[3，5]。

3.1.2臨床試驗排除標準 ①任何時間有轉移性疾病史或有可檢測的轉移性病灶。②隨機分組前，既往治療和處置出現的急性毒性尚未緩解至≤1級或基線。③既往的治療藥物含有第二代AR抑制藥、其他在研的AR抑制藥或CYP17酶抑制藥。④服用過雌激素或5-α還原酶抑制藥或AR抑制藥。⑤既往對前列腺癌進行化療或免疫療法。⑥經全身皮質類固醇治療。⑦隨機分組前12周內進行過放射治療(放療)。⑧罹患過嚴重的或無法控制的并發性疾病、感染性疾病或合并癥。⑨隨機分組前12周內，接受雙膦酸鹽或地舒單抗注射液(denosumab injection)治療。⑩已知對研究治療藥物及其任何輔助成分有變態反應。隨機分組前28 d內進行過大手術。隨機分組前6個月內，有以下任何一項疾病或處置措施：腦卒中、心肌梗死、嚴重或不穩定型心絞痛、紐約心臟協會(NYHA)評定為充血性心力衰竭Ⅲ或Ⅳ級；做過冠狀動脈或外周動脈搭橋術。不受控制的高血壓。既往罹患過惡性腫瘤。預計會明顯干擾研究治療藥物吸收的胃腸道疾病或手術治療。罹患活動性病毒性肝炎，活動性人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或慢性肝臟疾病。隨機分組前28 d內，使用過任何在研的藥物進行治療。研究者認為會損害患者遵守研究程序能力的任何的事件[3，5]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 無轉移生存期(metastasis-free survival，MFS)，時限為72個月。MFS的定義為從隨機化至出現任何原因引起的癌細胞轉移或死亡的時間，以最先發生者為準[3，5]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①總生存時間(overall survival，OS)，時限為72個月。OS的定義為記錄死亡日期和死亡的主要原因。②首次出現癥狀性骨骼事件的時間(time to first symptomatic skeletal event，SSE)，時限為72個月。③前列腺癌受試者首次細胞毒性化療藥開始治療的時間，時限為72個月。記錄細胞毒性化療藥開始治療的藥物名稱和治療的日期。④疼痛發展的時間，時限為72個月。記錄疼痛開始進展的日期。⑤達洛魯胺薄膜包衣片的安全性和耐受性，時限為72個月。記錄發生不良事件的要點，包括因不良事件而終止研究治療的發生率、實驗室評估生命體征、心電圖和體檢等[3，5]。

3.2臨床試驗一 代號為ARAMIS，臨床試驗編號為NCT02200614，是一項多中心、雙盲、安慰藥對照的Ⅲ期臨床試驗，納入1 509例前列腺特異性抗原加倍時間(prostate-specific antigen doubling time，PSADT)≤10個月，nmCRPC患者。按PSADT分層，隨機以2：1分為治療組(n=955)，口服達洛魯胺600 mg(達洛魯胺薄膜包衣片300 mg，2片)或安慰藥組(n=554)。所有患者繼續進行ADT。持續治療，直至由盲法獨立中央審查組( blind Independent central review，BICR)評估組根據計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(magnetic resnane iamge，MRI)和骨質同位素99m锝(technetium，Tc)等掃描影像學評估疾病進展、出現不可接受的毒性反應，是否有癌細胞轉移或出現戒斷綜合征，每16周復查一次[3，5]。

3.2.1患者疾病基線特征 達洛魯胺治療組(n=955，簡稱治療組)和安慰藥對照組(n=554，簡稱對照組)。基線特征依次為：①中位年齡及范圍分別為74(48～95)歲和74(50～92)歲。②初始診斷罹患前列腺癌的中位時間及范圍為86.2 (2.6～337.5)個月和84.2 (0.5～344.7)個月。③中央影像學檢查是否存在淋巴結腫大：有腫大163例(17.1%)和158例(28.5%)；無腫大792例(82.9%)和396例(71.5%)。④血清PSA水平中位數及范圍為9.0(0.3～858.3) ng·mL-1和9.7 (1.5～885.2) ng·mL-1。⑤PSA倍增時間：中位時間與范圍4.4(0.7～11.0)個月和4.7(0.7～13.2)個月；≤6個月667例(69.8%)和371例(67.0%)；>6個月288例(30.2%)和183例(33.0%)。⑥血清睪丸激素水平中位數及范圍為0.6 (0.2～25.9) nmol·L-1和0.6 (0.2～7.3) nmol·L-1。⑦ECOG行為狀態評分：0分650例(68.1%)和391例(70.6%)；1分305例(31.9%)和163例(29.4%)。⑧是否服過預防骨質疏松的治療藥：服過31例(3.2%)和32例(5.8%)；未服 924例和(96.8%)和522例(94.2%)。⑨既往接受激素治療藥的品種數：1種177例(18.5%)和103例(18.6%)；≥2種727例(76.1%)和420例(75.8%)；未用過51例(5.3%)和31例(5.6%)[5]。

3.2.2臨床療效評價主要觀察指標 意向治療人群可評價的病例數：治療組(n=955)和對照(n=554)。在出現437例受試者癌細胞轉移或死亡病例后，進行主要終點評價：治療組無轉移生存期中位時間40.4個月，95%CI=[34.3，未達到(not reached，NR)]個月；安慰藥組為18.4個月，95%CI=(15.5，22.3)個月，治療組與安慰藥組比較，癌細胞轉移或死亡的風險比(hazard ratio，HR)為0.41，95%CI=(0.34，0.50)，P<0.01。治療組對所有預先指定的亞組，均延長無轉移生存期的中位時間，高于安慰藥組，包括PSA倍增時間≤6個月或>6個月等受試者亞組[5]。

3.2.3臨床療效評價次要觀察指標 意向治療人群可評價的病例數：治療組(n=955)和對照組(n=554)。在出現136例癌細胞轉移或死亡病例后，進行中期分析顯示：①總生存期，中位持續時間，治療組未達到(NR)，轉移或死亡78例(8.2%)；對照組，未達到(NR)，轉移或死亡58例(10.5%)，兩組比較，HR=0.71， 95%CI=(0.50，0.99)，P=0.045。②疼痛進展中位時間，治療組為40.3個月，對照組25.4個月，兩組HR=0.65，95%CI=(0.53，0.79)，P<0.01。③首次啟用細胞毒性化療時間，治療組的中位持續時間未達到(NR)，轉移或死亡73例(7.6%)；對照組為38.2個月，轉移或死亡79例(14.3%)，兩組HR=0.43，95%CI=(0.31，0.60)P<0.001。④首次出現癥狀性骨骼事件的時間，治療組的中位持續時間未達到(NR)，轉移或死亡16例(1.7%)；對照組未達到(NR)，轉移或死亡18例(3.2%)，兩組HR=0.43，95%CI=(0.22，0.84)，P=0.01[5]。

3.2.4臨床療效評價探索性終點 意向治療人群可評價的病例數：治療組(n=955)和對照組(n=554)。①無疾病進展生存期：治療組中位持續時間為36.8個月，轉移或死亡255例(26.7%)；對照組14.8個月，轉移或死亡258例(46.6%)；兩組HR=0.38，95%CI=(0.32，0.45)，P<0.01。②PSA進展時間：治療組中位持續時間33.2個月，轉移或死亡226例(23.7%)；對照組7.3個月，轉移或死亡368例(66.4%)；兩組HR=0.13，95%CI=(0.11，0.16)，P<0.001。③首次進行與前列腺癌相關侵入性手術的時間：治療組中位持續時間未達到(NR)，轉移或死亡34例(3.6%)；對照組為未達到(NR)，轉移或死亡為44例(7.9%)；兩組HR=0.39，95%CI=(0.25，0.61)，P<0.001。④后續抗腫瘤藥治療的起始時間：治療組中位持續時間未達到(NR)，轉移或死亡48例(5.0%)；對照組為未達到(NR)，轉移或死亡70例(12.6%)；兩組HR=0.33，95%CI=(0.23，0.47)，P<0.001[5]。

4 不良反應概況

可評價的達洛魯胺薄膜包衣片臨床試驗所有不良反應事件僅一項代號為ARAMIS的臨床試驗編號為NCT02200614，多中心、雙盲、安慰藥對照的Ⅲ期臨床試驗。納入1 509例PSA加倍時間≤10個月nmCRPC患者[3，5]。

4.1臨床試驗一 可評價的意向治療人群：治療組(n=955)，安慰藥對照組(n=554)。發生任何不良事件，治療組為795例(83.2%)，對照組為426例(76.9%)；1級或2級不良事件，治療組為521例(54.6%)，對照組為300例(54.2%)；3級或4級不良事件，治療組236例(24.7%)，對照組108例(19.5%)；5級不良事件，治療組37例(3.9%)，對照組18例(3.2%)；與治療方案相關死亡，治療組1例(0.1%)，對照組2例(0.4%)；嚴重不良事件，治療組237例(24.8%)，對照組111例(20.0%)；因不良事件終止治療，治療組85例(8.9%)，對照組48例(8.7%)[5]。

4.1.1常見不良事件 依次按治療組任何級別和3～4級及對照組任何級別和3～4級順次列舉如下：任何不良事件分別為794例(83.2%)和236例(24.7%)及426例(76.9%)和108例(19.5%)。嚴重不良事件為237例(24.8%)和151例(15.8%)及111例(20.0%)和70例(12.6%)。5級不良事件治療組為37例(3.9%)和0%及對照組為18例(3.2%)和0%。不良事件導致臨床試驗終止治療方案為85例(8.9%)和32例(3.4%) 及48例(8.7%)和24例(4.3%)。≥5%常見不良事件：疲乏115例(12.1%)和4例(0.4%)及48例(8.7%)和5例(0.9%)。背痛84例(8.8%) 和4例(0.4%)及50例(9.0%)和1例(0.2%)。關節痛77例(8.1%)和3例(0.3%)及51例(9.2%)和2例(0.4%)。腹瀉66例(6.9%)和0%及31例(5.6%)和1例(0.2%)。高血壓63例(6.6%)和30例(3.1%)及29例(5.2%)和12例(2.2%)。便秘60例(6.3%)和0%及34例(6.1%)和0%。四肢疼痛55例(5.8%)和0%及18例(3.2%)和1例(0.2%)。貧血53例(5.6) %和8例(0.8%)及25例(4.5%)和2例(0.4%)。潮熱50例(5.2%)和0 %及23例(4.2%)和0%。惡心48例(5.0%)和2例(0.2%)及32例(5.8%)和0%。尿路感染47例(4.9%)和6例(0.6%)及28例(5.1%)和3例(0.5%)。尿潴留33例(3.5%)和15例(1.6%)及36例(6.5%)和11例(2.0%)。疲勞或虛弱狀態151例(15.8%)和6例(0.6%)及63例(11.4%)和6例(1.1%)。骨折40例(4.2%)和9例(0.9%)及20例(3.6%)和5例(0.9%)。跌倒及意外事故40例(4.2%)和8例(0.8%)及26例(4.7%)和4例(0.7%)。癲發作2例(0.2%)和0%及1例(0.2%)和0%。皮疹28例(2.9%)和1例(0.1%)及5例(0.9%)和0%。體質量減輕34例(3.6%)和0% 12例(2.2%)和0%。眩暈43例(4.5%)和2例(0.2%)及22例(4.0%)和1例(0.2%)。認知障礙4例(0.4%)和0%及1例(0.2%)和0%。記憶障礙5例(0.5%)和0%及7例(1.3%)和0%。精神狀態改變0%和0 %及1例(0.2%)和0%。甲狀腺功能減退2例(0.2%)和0%及0%和0%。腦缺血13例(1.4%)和7例(0.7%)及 8例(1.4%)和4例(0.7 %)。冠狀動脈疾病31例(3.2%)和16例(1.7%)及14例(2.5%)和2例(0.4%)。心力衰竭18例(1.9%)和5例(0.5%)及5例(0.9%)和0%[5]。

4.1.2實驗室檢測異常 可評價的意向治療人群病例數，治療組(n=954)，對照組(n=554)。實驗室檢測異常值依次按治療組任何級別和3～4級及對照組任何級別和3～4級，順次列舉如下：嗜中性粒細胞計數減少分別為191例(20.0%)和38例(4.0 %)及50例(9.0%)和3例(0.5 %)。AST升高219例(23.0%)和5例(0.5%)及78例(14.1 %)和1例(0.2%)。膽紅素增加153例(16.0%)和1例(0.1%)及39例(7.0%)和0%[3]。

5 適應證

達洛魯胺薄膜包衣片適用于治療nmCRPC患者[3]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規格 Nubeqa?是含有光學異構體(S，R)- 達洛魯胺的薄膜包衣片，只有一種規格，即每片300 mg[3]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1一般患者 口服(S，R)- 達洛魯胺薄膜包衣片600 mg(2片)，一天2次，相當于每天總劑量1 200 mg，進餐時服藥，整片吞服。患者在服達洛魯胺治療期間，應同時接受皮下或肌內注射促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GNRH)類似物或進行雙側睪丸切除術。若患者一旦漏服一次劑量，應在下一次計劃服藥前，盡快服用錯過的劑量，不可同時服用兩劑彌補錯過的劑量[3]。

6.2.2調整劑量 若患者出現≥3級的毒性或無法忍受的不良反應，可停止服藥或減少劑量，口服300 mg，每天2次，直到癥狀改善。再以600 mg的劑量，每天2次，恢復治療。不推薦劑量<300 mg，每天2次[3]。

6.2.3嚴重腎損傷患者的推薦劑量 對嚴重腎損傷[eGFR=15～29 mL· min·1.73(m2)-1]，不接受血液透析的患者，推薦劑量為口服達洛魯胺300 mg，每天2次[3]。

6.2.4中度肝損傷患者的推薦劑量 中度肝損傷患者(Child-Pugh B級)， 推薦劑量為口服達洛魯胺300 mg，每天2次[3]。

7 用藥注意事項與警示[3]

7.1胚胎-胎兒毒性與妊娠婦女用藥 尚無妊娠婦女服用達洛魯胺薄膜包衣片的數據。女性服用達洛魯胺薄膜包衣片的安全性和有效性尚未得到確認，動物胚胎-胎兒發育的毒理學研究也未進行，根據其作用機制，妊娠婦女服用達洛魯胺薄膜包衣片會引起胎兒傷害和流產。建議有生育潛力的男性和女性伴侶，在治療期間及服用達洛魯胺薄膜包衣片末次劑量后1周內，應使用有效的避孕措施[3]。

7.2哺乳期婦女用藥 女性服用達洛魯胺薄膜包衣片的安全性和有效性尚未得到確認。尚無數據表明達洛魯胺及其代謝物存在于人乳汁中，影響喂養嬰兒或對乳汁分泌產生影響的數據。建議哺乳期婦女在其男性伴侶治療期間及服用達洛魯胺薄膜包衣片末次劑量后一周內，停止哺乳喂養嬰兒[3]。

7.3有生育潛力的女性和男性用藥 根據達洛魯胺的作用機制，建議男性患者與有生育潛力的女性伴侶，在治療期間及服用達洛魯胺薄膜包衣片末次劑量后一周內，應采用有效的避孕措施。此外，動物實驗表明，達洛魯胺薄膜包衣片對雄性動物的生殖能力有潛在的影響[3]。

7.4兒科患者用藥 達洛魯胺薄膜包衣片尚未在兒科患者確認其安全性和有效性。且兒科患者不是達洛魯胺薄膜包衣片適用人群[3]。

7.5老年患者用藥 在代號為ARAMIS的臨床試驗中，達洛魯胺薄膜包衣片治療組有954例患者，其中840例為≥65歲，占88.1%；467例≥75歲，占49.0%；老年患者與較年輕患者之間，在安全性和有效性并無總體差別[3]。

7.6腎損傷患者用藥 嚴重腎損傷[eGFR=15～29 mL·min·1.73(m2)-1]，不接受血液透析的患者，對達洛魯胺薄膜包衣片有較高的藥物接觸量，推薦減少服藥劑量；輕度或中度腎損傷患者[eGFR=30～89 mL·min·1.73(m2)-1]無需調整劑量；終末期腎病患者[eGFR≤15 mL·min·1.73(m2)-1]，其對達洛魯胺薄膜包衣片的藥動學參數尚不清楚[3]。

7.7肝損傷患者用藥 中度肝損傷 (Child-Pugh B級) 患者，對達洛魯胺薄膜包衣片有較高的藥物接觸量，推薦減少服藥劑量；輕度肝損傷 (Child-Pugh A級) 患者，無需調整服藥劑量；嚴重肝損傷 (Child-Pugh C級) 患者，其對達洛魯胺薄膜包衣片的藥動學參數尚不清楚[3]。

8 知識產權狀態與國內外研究進展

FDA給予研發公司達洛魯胺薄膜包衣片排他性保護期至2024年7月30日期滿。開發公司芬蘭Orion制藥公司在美國申請2份品種及適應證專利，“雄激素受體調節化合物”：US8975254和US9657003均已授權，專利期至2030年10月27日期滿，相應的中國專利CN105061313也已授權，專利期至2030年10月27日期滿。該公司申請2份制備及晶型美國專利“穩定結晶形式的羧酰胺衍生物及其非對映異構體”，US10010530和US10383853，也已授權，專利期至2036年1月28日期滿，筆者尚未查閱到相應的在中國申請的專利。德國拜耳醫藥保健有限公司于2014年11月5日向國家食品藥品監督管理局提出申請ODM-201300MG薄膜衣片進口注冊證，于2016年5月31日獲準臨床試驗，并于2017年3月20日在中國“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”公示開展；登記號為CTR20160361，擬招募1300例轉移性去勢敏感性前列腺癌患者，其中中國患者200例，國際多中心、隨機、雙盲、平行分組Ⅲ期臨床試驗，評價達洛魯胺薄膜包衣片的安全性和有效性。試驗尚在進行中，何時完成臨床試驗尚未透露。