根皮苷藥理作用研究進展*

馬琮鑒，高健美，孔浩，徐應淑

(1.遵義醫科大學藥學院，遵義 563000；2.齊魯醫藥學院，淄博 255213)

根皮苷是根皮素經糖基化后得到的衍生物，化學名稱為1-( 2-(β-D-吡喃葡萄糖氧基) -4，6-二羥基苯基) -3-( 4-羥基苯基) -丙酮，分子式為C21H24O10，相對分子質量436.41。屬于多酚類物質中的一種化合物，即黃酮類化合物中的二氫查爾酮類物質，主要來源于我國使用歷史悠久、藥食同源的植物——多穗石柯以及蘋果屬植物的嫩葉、莖、樹皮中[1-2]。多穗石柯為殼斗科石柯屬常綠植物，又稱甜茶、多穗柯、野金柴或甘茶，主要分布于我國西南、華南各省[3-5]。多穗石柯嫩葉中根皮苷含量最高(3.1%)，而落葉、根、莖中含量甚微[6]。近年來研究發現，根皮苷具有多種藥理活性，如抗氧化、降血糖、抗炎、抗腫瘤等。筆者在本文結合國內外對根皮苷的研究及筆者的研究工作，綜述其藥理作用及相關作用機制，以期為根皮苷后續研究提供參考。

1 抗氧化、抗衰老作用

根皮苷作為天然植物來源的小分子酚類化合物，由于其環氧己烷結構上帶有3個酚羥基，且其中有2個游離型酚羥基，在苯環結構上帶有3個酚羥基，有利于清除體內產生的過多活性氧(reactive oxygen species，ROS)，因此具有良好的抗氧化和抗衰老能力[7-8]。另外，有研究顯示根皮苷(1～10 mg·mL-1)對不同類型自由基的清除能力依次為2，2’-連氮基-雙-(3-乙基苯并二氫噻唑啉-6-磺酸)二銨鹽[2，2'-azinobis-(3-ethylbenzthiazoline-6-sulphonate)，ABTS]自由基>二苯代苦味酰基(2，2-diphenyl-1-picrylhydrazyl，DPPH)自由基>羥基自由基>亞鐵離子(Fe2+)自由基，具有一定濃度依賴性，且根皮苷總抗氧化能力與乙烯基和羥基數目有一定關系[9-10]。有研究表明，根皮苷(2～5 mg·mL-1)能夠降低高脂膳食誘導的果蠅中ROS和脂質過氧化物丙二醛(MDA)含量，并增強超氧化物歧化酶1(superoxide dismutase，SOD1)、過氧化氫酶(catalase，CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)活力而發揮抗氧化損傷作用，其作用機制與調控內源性抗氧化基因轉錄因子Nf-E2相關因子(Nf-E2 related factor-2，Nrf2)/血紅素加氧酶-1(heme oxygenase，HO-1) 信號途徑相關[11-13]。另外，根皮苷(40～80 mg·kg-1·d-1)還通過升高甲氨蝶呤導致肝損傷的雄性瑞士白化大鼠的肝臟總抗氧化能力，增加谷胱甘肽含量、人谷胱甘肽硫轉移酶、CAT和SOD活性發揮保護肝臟作用，其機制與激活MAPK/Nrf2/JNK途徑有關[14]。根皮苷(2～5 mg·mL-1)還可通過降低MDA含量并提高SOD和CAT活力發揮延緩果蠅衰老并抑制豬油誘導的果蠅氧化損傷[15]。此外，根皮苷(1～10 mg·mL-1)具有清除二苯代苦味肼基自由基和抑制羥基自由基產生作用[16]。值得注意的是，筆者所在課題組研究結果也表明，根皮苷(16～64 μmol·L-1)能夠上調Nrf2蛋白表達，進而調控其下游HO-1表達，減少ROS和MDA含量，并提高抗氧化物酶SOD活力發揮抗過氧化氫誘導的大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤細胞PC12氧化損傷的作用[17]。

以上研究結果均提示，根皮苷能夠通過調控體內氧化和抗氧化平衡，發揮抗氧化、抗衰老作用。而根皮苷能否應用于氧化應激或衰老相關的疾病有待進一步研究。

2 降脂作用

有研究報道，根皮苷(100 mg·kg-1)可通過提高脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase，LPL)活力，進而增加三酰甘油水解，發揮抗Triton WR1339誘導的小鼠高三酰甘油血癥作用[18]。根皮苷(40～80 mg·kg-1·d-1或60～120 mg·kg-1·d-1)還可通過增加肥胖小鼠肝臟組織Raptor蛋白表達，降低磷酸化mTOR蛋白水平，降低血漿總膽固醇、三酰甘油并提高高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)水平，發揮抗肥胖小鼠糖脂代謝紊亂作用[19-22]。根皮苷(3～9 g·kg-1·d-1)還通過降低總膽固醇、三酰甘油并提高HDL水平發揮抗飼喂高脂高膽固醇飼料倉鼠高脂血癥及動脈粥樣硬化作用，其作用機制可能與調控小腸尼曼匹克C1型類似蛋白(niemann-pick type C1 like 1,NPC1L1)和羥甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methyl coenzyme A,HMG-CoA)還原酶以及mTOR/SREBP信號通路相關[23-26]。此外，根皮苷(200～800 μmol·L-1)能夠通過降低人正常肝細胞L02細胞內三酰甘油含量，抑制肝細胞內脂滴沉積，增加肝細胞對葡萄糖的攝取和消耗，發揮抗油酸誘導的L02細胞糖脂代謝異常[27]。

以上研究結果顯示，根皮苷具有良好降脂作用，但其作用機制有待進一步深入研究。

3 抗高血糖及其并發癥作用

3.1降糖作用 有研究證明，根皮苷(300～600 mg·kg-1·d-1)能夠有效降低四氧嘧啶誘導的糖尿病模型小鼠血糖水平，其作用機制可能與根皮苷特異性和競爭性抑制SGLT1和 SGLT2，但不影響葡萄糖轉運蛋白表達有關[28-32]。根皮苷(5～40 mg·kg-1·d-1)可改善鏈脲佐菌素所致糖尿病大鼠血糖異常和脂質代謝紊亂，其機制與根皮苷具有胰島素樣作用和直接作用于HMG-CoA還原酶而減少膽固醇合成、并通過抑制磷酸二酯酶、降低cAMP分解、抑制三酰甘油分泌相關[33]。根皮苷(100 mg·kg-1·d-1)也能夠降低自發性糖尿病模型肥胖(the spontaneously diabetic torii fatty rat，SDT)大鼠血糖至接近正常值[34]。此外，根皮苷(10～50 μmol·L-1)能有效降低人肝癌細胞HepG2的胰島素抵抗作用[35]。

3.2抗高血糖所致眼損傷作用 根皮苷(200～800 μmol·L-1)能夠抗糖基化低密度脂蛋白誘導的SD大鼠視網膜微血管內皮細胞凋亡，其機制與乳脂肪球表面生長因子8(milk fat globuble epidermal grouwth factor 8,MFG-E8)的表達逐漸上調相關[36-37]。根皮苷(100 mg·kg-1·d-1)還可改善SDT大鼠神經功能性損傷并預防視網膜異常。另外，根皮苷(20 mg·kg-1·d-1)通過干預氧化應激后視網膜神經病變、血管增殖和細胞凋亡發揮保護C57 BLKS/J db/db小鼠視力作用，其機制可能與根皮苷抑制糖原合成酶激酶-3途徑活化，調控泛素蛋白酶體通路，減少晚期糖基化終未產物(advanced glycation end products,AGEs)產生相關[38]。

3.3抗高血糖所致腎損傷作用 有研究發現，根皮苷(200 mg·kg-1)能逆轉非胰島素依賴型糖尿病(non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM)模型大鼠腎組織低氧，糾正腎小球高滲、蛋白尿和氧消耗增加[39]。而且，根皮苷(20 mg·kg-1·d-1)能夠降低糖尿病腎病小鼠血糖，降低尿素氮、血肌酐，抑制微血管增生，發揮保護腎功能作用，其機制可能為調控酪氨酸蛋白激酶的信號傳導，與轉錄激活因子信號通路和腎素水平有關[40]。

3.4抗高血糖所致心血管損傷作用 有研究發現，根皮苷(20 mg·kg-1·d-1)能夠改善C57 BLKS/J db/db小鼠心肌脂代謝、保護心肌線粒體以預防心肌疾病發生，其作用機制可能與調控微粒體三酰甘油轉運蛋白和凋亡相關蛋白激酶3有關[41]。亦有文獻報道，根皮苷(20 mg·kg-1·d-1)能夠保護C57 BLKS/J db/db小鼠主動脈內膜，減少內皮細胞損傷，改善中膜厚度，其機制可能與調控cGMP 依賴性環磷酸二酯酶/蛋白激酶C、NF-κB途徑和JAK/STAT通路的激活與抑制有關[42]。

上述研究結果顯示，根皮苷具有良好的降糖作用，并且對高糖所致并發癥也有較好效果，但其作用機制有待深入研究。

3 抗腦缺血作用

體外研究表明，根皮苷(5 μmol·L-1)能夠顯著提高過氧化氫(H2O2)或高糖(葡萄糖>17.5 mmol·L-1)誘導的人神經母細胞瘤細胞SH-SY5Y或腦皮質神經元存活率，其機制與抑制SGLT介導的Na+和葡萄糖內流有關[43]；體內研究發現，根皮苷(40 μg)側腦室給藥可明顯減少大腦中動脈閉塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)誘導的小鼠腦梗死體積，其機制與根皮苷抑制SGLT進而抗細胞凋亡信號有關[44]。此外，腹腔注射根皮苷(200 mg·kg-1)能夠顯著抑制雙側頸動脈閉塞(bilateral carotid occlusion，BCAO)誘導的雄性ddY小鼠海馬CA3區細胞死亡，進而改善小鼠學習記憶障礙，其機制可能與抑制SGLT家族基因有關[45]。此外，腹腔注射根皮苷(40～200 mg·kg-1)還能夠劑量依賴性縮小MCAO誘導的ddY小鼠梗死體積并改善神經功能缺損評分，抑制MCAO所致空腹血糖升高，其機制與根皮苷抑制大腦SGLT家族基因有關[46]。

上述研究結果顯示，根皮苷具有良好的抗腦缺血作用，但其作用機制有待進一步研究。

5 其他作用

5.1抗皮膚損傷作用 根皮苷(50～1 500 μmol·L-1)能顯著抑制紫外線B(ultraviolet radiation B,UVB)照射所致裸鼠紅斑、表皮加厚以及皮膚脫落等損傷，亦能減少UVB照射誘導的HaCaT細胞凋亡，其機制與激活MAPK/NF-κB凋亡信號通路相關[47]。另外，根皮苷(10～1 000 mol·L-1)能夠提高正常人角質形成細胞和成纖維細胞自我修復能力，其機制可能與調控mTOR信號通路及增加血管內皮細胞生長因子表達有關[48]。

5.2抗骨質疏松作用 根皮苷(10～200 μmol·L-1)能夠促進快速骨老化小鼠SAMP6模型的成骨細胞分化和礦化，從而發揮抗骨質疏松作用，其機制與調控Wnt/β-catenin信號通路、NF-κB信號通路和MAPK信號通路相關[49]。

5.3抗肝纖維化作用 根皮苷(10～40 mg·kg-1·d-1)能夠抑制血吸蟲所致小鼠肝纖維化，其機制與促進膠原降解、抑制促纖維化因子、減少肝組織中浸潤的炎癥細胞進而抑制蟲卵結節形成有關[50]。

5.4改善結腸炎作用 根皮苷(60 mg·kg-1)可以抑制葡聚糖硫酸鈉所致急性結腸炎小鼠體質量減輕、腹瀉、便血癥狀，改善結腸細胞形態和腸道刷狀緣完整性[51]。

5.5抗心肌缺血-再灌注損傷作用 根皮苷(100 μmol·L-1)能夠顯著抑制Langendorff心臟灌注所致豚鼠心肌缺血誘導的缺血性攣縮，發揮防治急性全腦缺血所致心律失常作用，其機制與調控電壓依賴性鈣離子(Ca2+)通道并抑制Ca2+內流有關[52]。值得注意的是，根皮苷(100 μmol·L-1)也能夠抗心肌缺血-再灌注損傷，其機制與降低心肌ATP含量，減少葡萄糖攝取，以及糖酵解有關[53]。

5.6植物雌激素樣作用 根皮苷(10～100 μmol·L-1)還能夠顯著抑制雌二醇誘導的人乳腺癌細胞MCF-7細胞增殖，但是對雌二醇不敏感的MDA-MB-231細胞無影響，表明根皮苷具有植物雌激素樣作用[54]。

以上研究結果顯示，根皮苷具有良好的抗腦缺血、修復受損皮膚細胞、抗骨質疏松、抗血吸蟲所致肝纖維化、防治急性全腦缺血下心律失常、抗心肌缺血-再灌注損傷、類植物雌激素等作用，但作用機制有待進一步研究。

6 展望

綜上所述，根皮苷作為我國民間中藥多穗石柯的主要活性成分之一，具有廣泛的藥理作用、良好的開發價值和臨床應用前景，但在很多疾病的應用尚缺乏進一步研究。例如根皮苷作為一種天然來源并具有良好抗氧化和抗衰老活性的小分子化合物，能否透過血腦屏障并應用于氧化應激或衰老相關的中樞神經系統疾病，例如阿爾茨海默病、震顫麻痹等。因此，廣泛并深入研究根皮苷的藥理作用及其作用機制具有重要意義，值得進一步探索。