新型冠狀病毒肺炎疫情下治療藥物監測實驗室感染防控策略*

周紅，胡曉紅，黃瀟，程芳，曾芳，韓勇，史琛，呂永寧，張玉

(1.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院藥劑科，武漢 430022；2.湖北省重大疾病精準用藥臨床醫學研究中心，武漢 430022；3.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院醫院感染管理科，武漢 430022)

2019年12月以來，湖北省武漢市陸續出現新型冠狀病毒肺炎(簡稱“新冠肺炎”，COVID-19)患者。該病作為急性呼吸道傳染病已納入《中華人民共和國傳染病防治法》規定的乙類傳染病，按甲類傳染病管理。筆者所在的華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院是本次疫情的定點醫療機構，每天接診大量新冠肺炎患者，醫務工作者感染風險極高。而所在單位的治療藥物監測(therapeutic drug monitoring，TDM)實驗室并未因疫情而停止工作，每天檢測大量血樣標本，主要以器官移植患者為主。迄今，在武漢和周邊地區有7例腎移植受者和1例肝移植受者確診新冠肺炎，另有2例腎移植和1例肝移植受者為新冠肺炎高度疑似病例[1]。在這樣的特殊時期，更應重視TDM人員職業暴露保護和實驗室生物安全管理[2-3]。為保障疫情期間TDM工作順利開展，進一步做好疫情期間TDM實驗室感染防控工作，筆者所在單位基于新型冠狀病毒特點和TDM日常工作的積累建立了感染防控策略，現報道如下，以期為一線TDM人員感染防控提供參考和幫助。

1 新型冠狀病毒特點

1.1病原學特點 新型冠狀病毒屬于β屬新型冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60～140 nm，其基因特征與SARSr-CoV和MERSr-CoV有明顯區別[4-6]。目前研究顯示，其與蝙蝠SARS樣冠狀病毒(bat-SL-CoVZC45)同源性超過85%[7]。病毒對紫外線和熱敏感，56 ℃ 30 min、乙醚、75%乙醇、含氯消毒劑、過氧乙酸和三氯甲烷等脂溶劑均可有效滅活病毒，氯己定不能有效滅活病毒。

1.2流行病學特點 目前所見傳染源主要是新型冠狀病毒感染患者，包括無癥狀感染者。流行病學調查顯示，新冠肺炎潛伏期1～14 d，多為3～7 d。呼吸道飛沫和接觸傳播是主要的傳播途徑，氣溶膠和消化道等傳播途徑尚待明確。人群普遍易感[4，8-9]。

2 TDM實驗室生物安全原則

按照《新型冠狀病毒實驗室生物安全指南(第二版)》，新型冠狀病毒暫按照病原微生物危害程度分類中第二類病原微生物進行管理。根據該指南，未經培養的感染性材料在采用可靠的方法滅活前進行的病毒抗原檢測、血清學檢測、核酸提取、生化分析，以及臨床樣本的滅活等操作，應當在生物安全二級實驗室進行，同時采用生物安全三級實驗室的個人防護[10]。目前已證實部分患者，尤其是危重型患者，會有病毒血癥。病毒血癥時的血液標本具有傳染性[11]。但尚無證據表明普通感染者、無癥狀感染者和疑似病例的血液標本具有傳染性。由于筆者所在的武漢地區疫情嚴重，建議此類標本按有傳染性處理；其他地區可針對當地疫情的發展和變化，根據血樣來源建立分類管理模式。疫情期間TDM血樣可能來源于上述任何一類人群，為保護TDM一線人員安全，建議TDM實驗室按上述生物安全原則執行，制定應急預案和工作流程。

3 TDM實驗室感染防控策略

3.1人員保護 按生物安全三級防護，TDM一線工作人員應佩戴醫用防護口罩(N95及以上標準)、雙層乳膠手套、面屏、護目鏡、工作服外防護服、雙層醫用防護帽，加手衛生，必要時佩戴雙層口罩[11-12]。所在醫院在醫用防護物資充足的前提下，TDM一線人員實施三級防護，如不能滿足條件，至少在實施生物安全二級防護的基礎上酌情加護目鏡(進行渦旋、超聲、離心等可能產生氣溶膠的操作時)。生物安全二級防護應穿戴醫用防護口罩、乳膠手套、工作服外隔離衣、醫用防護帽，加手衛生[11-12]。

生物安全三級防護時穿防護用品順序為：手衛生→戴醫用防護口罩(做密合性檢測)→戴一次性圓帽→戴護目鏡/防護面罩→戴手套→穿防護服→戴全面性防護面罩→穿鞋套→戴第二層手套。脫防護用品順序為：摘外層手套→手衛生→摘全面性防護面罩→手衛生→脫防護服和鞋套→手衛生→摘護目鏡/防護面屏→摘內層手套→洗手→摘一次性圓帽→手衛生→摘醫用防護口罩→洗手→更換個人衣物。

3.2實驗室設施 按生物安全原則，疫情期間TDM操作應在二級生物安全實驗室進行，而目前很多TDM實驗室難以達到二級生物安全實驗室標準。在此特殊情況下，為了確保日常工作順利開展，實驗室至少應滿足如下要求：(1)對產生氣溶膠的操作需在生物安全柜中進行；(2)設置機械通風系統，以使空氣向內單向流動。如果沒有機械通風系統，實驗室窗戶應當能夠打開，同時應安裝防蟲紗窗；(3)儀器設備擺放合理，不能擁擠和過多；(4)應在靠近實驗室的位置配備高壓滅菌器或其他清除污染的工具[13]。

3.3血樣采集 一般發熱患者血樣采集，采集者須二級生物安全防護；確診和疑似病例血樣，采集者三級生物安全防護[11]。筆者所在單位普通患者血樣采集，采集者是二級生物安全防護；建議其他地區視情況而定。對門診TDM患者，有的單位可能是檢驗科完成血樣采集，有的單位可能是實施TDM的部門(如藥劑科、器官移植科)自行采集，但均應根據當地疫情和患者類型進行不同的生物安全防護。隔離病房患者TDM血樣均由專人在專門設置的房間進行，不應在床邊采樣。采樣結束后，應進行空氣消毒和物表消毒后，才能為下一位患者采樣。所有標本應放在大小適合的帶螺旋蓋內有墊圈、耐冷凍的樣本采集管里，擰緊。將密閉后的標本放入生物安全樣本袋，每袋裝一份標本。用75%乙醇噴灑生物安全樣本袋，然后放置在固定的專用標本存放臺上。

3.4血樣運輸 門診患者TDM樣本一般不存在運輸問題，但如果TDM開展科室和采血不在同一部門，不應由患者自行送樣，而應由醫院集中運輸，這樣可降低接觸傳播概率。筆者所在醫院住院患者TDM血樣由醫院物流完成配送，疫情期間血樣配送分為普通患者血樣和新冠肺炎患者(含疑似病例)血樣兩類。轉運新冠肺炎患者(含疑似病例)標本的密閉容器具有生物危害標識，并注明“新冠肺炎”。運送人員遵循固定路線及指定電梯收集轉運標本。每次將生物安全樣本袋放入轉運容器后，應進行手衛生(手消毒劑)。如不能分類運輸，則存在血樣交叉污染的風險，一般不建議采取此種方式運輸，應盡早建立新型冠狀病毒標本運送機制。

3.5血樣交接 TDM實驗室接收人員應穿戴工作服、醫用帽、醫用外科口罩或N95口罩、塑膠手套。如醫院采用特殊標識區分血樣，接收時首先確認轉運容器的特殊標識，進一步檢查樣本完整性并核對數量，確認無誤后簽字接收。如果不能確定交接樣本是否含新冠肺炎樣本，可拒收標本。樣本交接時確認關閉容器前有消毒環節。如果確定沒有消毒、不確定是否消毒、懷疑消毒不到位時，可于開箱瞬間，乙醇噴霧消毒。

3.6血樣檢測 TDM血樣處理操作涉及打開試管塞，或可能產生氣溶膠，或可能接觸標本本身，需進行三級生物安全防護。打開試管塞須輕柔緩慢，和操作者面部保持距離，盡可能縮短打開的持續時間。盡可能避免產生氣溶膠。如果可以，噴霧消毒。打開試管塞的操作盡可能在生物安全柜內進行。

筆者所在單位目前TDM采用酶放大免疫法(EMIT)[14]和電化學發光法(ECLIA)[15]，針對血樣是否需要前處理選擇不同操作。對于無需樣本前處理的檢測(如血漿霉酚酸、甲氨蝶呤、地高辛、丙戊酸等)，標本離心時，操作者不能離開離心機。標本離心無意外，離心停止10 min以上，開蓋噴霧消毒，進行后續操作。對于需要進行樣本前處理(如全血他克莫司、環孢素、西羅莫司等)，取全血標本時存在震搖操作，開試管塞時會產生大量氣溶膠；加入前處理液需渦旋混勻以及前處理后高速離心亦可產生氣溶膠，全血樣本檢測的所有樣本操作(包括離心)均應在生物安全柜中完成。

3.7檢測后血樣保存 TDM血樣有復查的可能，檢測后分新冠肺炎(含疑似病例)樣本和普通樣本兩類，按規定分開保存。血樣標本應當在產生地點進行壓力蒸汽滅菌或者化學消毒處理，然后按照感染性廢物收集處理，出科符合生物安全原則、符合感染管理規范。

3.8醫療廢物處理 將新冠肺炎確診和疑似患者產生的醫療廢物，納入感染性醫療廢物管理，嚴格按照《醫療廢物管理條例》和《醫療衛生機構醫療廢物管理辦法》有關規定，進行規范處置[16]。分類收集使用后的一次性隔離衣、防護服等物品時，嚴禁擠壓。口罩、帽子、鞋套等應丟棄在醫療廢物垃圾桶，醫療廢物達到包裝袋3/4 時，應當有效封口，采用鵝頸結式封口，分層封扎確保封口嚴密。盛裝醫療廢物的包裝袋外表面被感染性廢物污染時，應當增加一層包裝袋。雙層黃色垃圾袋收集并集中運輸處理。每個包裝袋粘貼中文標簽，標簽內容包括：醫療廢物產生單位、產生部門、產生日期、類別，并在特別說明中標注“新型冠狀病毒肺炎”或者簡寫為“新冠肺炎”。如有條件，實驗室應當及時壓力蒸汽滅菌處理實驗室內的感染性垃圾，不允許堆積存放。筆者所在單位醫療廢物由相關部門統一處理。

3.9檢測報告 筆者所在醫院大部分進行TDM的是器官移植患者，他們自身免疫功能低下，是新型冠狀病毒感染的高危人群，為降低患者取報告時帶來的接觸傳播風險，疫情期間筆者所在單位取消TDM紙質報告，所有結果采用電子報告形式直接傳輸至申請醫生。門診患者可以通過線上問診平臺與醫生溝通，進行劑量調整。筆者所在醫院尚未開通微信查詢結果，已具備條件的醫院可通過微信端實現結果查詢。如無法通過上述方式回報結果，還可開通電話熱線查詢，但此種模式不做優先。電話查詢時請接聽人仔細核對患者信息無誤后方可報告，并要求詢問人重復所聽到的結果，避免出現信息不對稱的問題。

3.10實驗室消毒 TDM 實驗室應嚴格執行《醫療機構消毒技術規范》，做好空氣、物體表面、地面等的清潔消毒。工作人員手消毒應用含氯、乙醇、過氧化氫等，避免使用氯己定手消產品。實驗室地面用 1 000 mg·L-1含氯制劑作用 30 min后清水拖地，一天2次。設備、操作臺等表面，使用1 000 mg·L-1含氯制劑，保持10～30 min后再清水擦拭。盛裝醫療廢物的垃圾桶每日用2 000 mg·L-1有效氯消毒液對垃圾桶進行擦洗或清洗。鼠標、鍵盤、開關、門和設備把手等高頻接觸地方，用75%乙醇隨時消毒。擦拭物表應按由上到下的順序進行清潔消毒工作，先擦拭接觸相對較少的環境表面，再擦拭經常接觸的環境表面。

4 TDM實驗室生物安全操作失誤或意外的處理

4.1人員職業暴露處理 醫用外科口罩、醫用防護口罩、護目鏡、隔離衣等防護用品被患者血液污染時應當及時更換。操作過程中手套破損時，應立即更換手套并進行手衛生。

皮膚、黏膜被血樣污染時，應立即清除污染物，再用一次性吸水材料沾取0.5%聚乙烯吡咯烷酮或過氧化氫消毒劑擦拭消毒>3 min，使用清水清洗干凈；黏膜應用大量0.9%氯化鈉溶液沖洗或0.05%聚乙烯吡咯烷酮沖洗消毒。筆者所在醫院如發生此種情況，須及時與醫院感染管理科聯系，并由專家組評估是否需要進一步處理及防控。

4.2血液溢灑的處理 TDM操作中如在生物安全柜中溢灑血樣造成局限污染，工作人員應用適宜大小的抹布覆蓋并吸附污染物，抹布包裹血液一起丟入黃色醫療廢物袋。用浸透2 000 mg·L-1含氯消毒液的抹布(適宜大小)，由外向內擦拭物體表面，作用時間不少于10 min，使用后的污染抹布放入醫療垃圾袋內用抹布蘸清水擦拭，去除消毒劑殘留。各防護用品按照正確的脫卸順序脫去，并執行手衛生。

血樣在實驗室內溢灑造成實驗室污染時，首先應保持實驗室空間密閉，避免不相關人員出入，避免污染物擴散。使用3 000 mg·L-1有效氯消毒液的毛巾覆蓋污染區。必要時(大量溢撒時)可用過氧乙酸加熱熏蒸實驗室，劑量為2 g·(m3)-1，熏蒸過夜；或20 g·L-1過氧乙酸消毒液用氣溶膠噴霧器噴霧，用量8 mL·(m3)-1，作用 1～2 h。熏蒸時室內濕度60%～80%[11]。

4.3離心意外的處理 TDM操作過程中，離心時操作者不能離開離心機，如離心過程有異常聲響或離心管破裂時，則停止離心30 min以上，小心開蓋，75%乙醇噴霧消毒后進行處理。離心機停止后發現破裂，應立即蓋上蓋子密閉30 min消毒。而后，采用鑷子取出破裂的離心管及碎片，并一步清除離心桶、轉子和離心機腔的污染。由于次氯酸鹽溶液對離心機金屬具有腐蝕作用，應避免使用，可采用75%乙醇進行擦拭。為確保人員安全，盡可能在生物安全柜中將離心管放入和取出轉子[13]。

5 討論

由于全國各醫療機構TDM樣本類型、樣本來源、檢測方法、品種等存在差異，建議在生物安全總原則下制定最適宜的防控策略和管理模式。隨著對新型冠狀病毒的認識不斷加深，一線人員的防控策略也可能會不斷發生變化，我們也將持續關注并及時更新。我們相信只要在日常工作中提高警惕、規范操作、理性應對、攜手前行，通過科學的防控，一定能早日打贏這場疫情阻擊戰。