治療腸易激綜合征便秘型新藥特納帕諾(tenapanor)
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陳本川

(湖北麗益醫藥科技有限公司，武漢 430205)

Tenapanor(特納帕諾)是腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)鈉氫離子交換體-3(sodium hydrogen ion exchanger 3，NHE3)抑制藥。通過對腸上皮細胞表面的抑制作用，減少從腸和結腸吸收鈉離子，使腸腔內水分泌增加，促進腸道轉運，加大軟大便和正常排便的頻率，成為美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準上市的第一款治療腸易激綜合征便秘型(IBS-C)新藥。Tenapanor的有效成分暫譯名為特納帕諾，亦譯為替納帕諾、替那怕諾、泰納帕諾和坦帕諾等。代號RDX5791和AZD1722。英文化學名為3-{2-[2-(2-{3-[(4S)-6，8-dichloro-2-methyl-1，2，3，4-tetrahydroisoquinolin-4-yl]benzenesu-fonamido}ethoxy)ethoxy]ethyl}-1-{4-[({2-[2-(2-{3-[(4S)-6，8-dichloro-2-methyl-1，2，3，4-tetrahydroisoquinolin-4-yl]benzenesul-fonamido}ethoxy)ethoxy]ethyl}carbamoyl)amino]butyl}urea，中文化學名為3-{2-[2-(2-{3-[(4S)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-基]苯磺酰胺基}乙氧基)乙氧基]乙基}-1-{4-[({2-[2-(2-{3-[(4S)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-4-基]苯磺酰胺基}乙氧基)乙氧基)乙氧基]乙基}氨甲酰基)氨基]丁基}脲。制劑的穩定成分是1：2鹽酸鹽，即鹽酸替納帕諾(tenapanor hydrochloride)。由美國Ardelyx生物制藥公司研制，2012年10月，Ardelyx公司與英國阿斯利康(AstraZeneca)生物制藥公司簽署協議，授予該公司特納帕諾(tenapanor)，包括NHE3抑制藥的各種適應證在全球的開發權，但在2015年6月，此項協議已終止，Ardelyx公司收回所有權。2017年12月11日，上海復星醫藥(集團)股份有限公司旗下的復星醫藥產業公司與Ardelyx公司簽訂協議，獲得在中國大陸、香港及澳門特別行政區域內，用于治療、診斷及預防與胃腸道便秘型腸易激綜合征(IBS-C)，終末期腎病高磷血癥及美國FDA和我國國家藥品監督管理局批準的其他適應證，擁有臨床試驗、生產、銷售和商業化專有權。2017年11月，Ardelyx公司與日本協和發酵麒麟株式會社(Kyowa Hakko Kirin Co Ltd)簽署協議，為替納帕諾在日本用于擴大適應證，治療心腎疾病透析患者的高磷血癥進行開發、上市申請與商業化。此適應證尚在臨床試驗研究階段。2018年9月13日，Ardelyx公司向FDA提交上市申請(new drug application，NDA)，2019年9月12日獲準上市，用于治療治療IBS-C，鹽酸特納帕諾片的商品名為Ibsrela?，以下簡稱為特納帕諾片[1-2]。

1 非臨床藥理毒理學

1.1致畸、致突變 特納帕諾潛在的致癌作用分別在Tg-rasH2小鼠和大鼠進行為期6個月和2年的致癌性試驗，雄、雌小鼠分別喂飼特納帕諾100和800 mg·kg-1·d-1，按體表面積計算，血漿藥物濃度-時間曲線下面積相當于人用推薦劑量的4.5倍和39倍，均無致癌性。雄、雌大鼠喂飼特納帕諾5 mg·kg-1·d-1，按體表面積計算，相當于人用推薦劑量的0.5倍，也無致癌性。Tg-rasH2小鼠喂飼特納帕諾165 mg·kg-1·d-1，按體表面積計算，相當于人用推薦劑量的8倍，其活性代謝物M1也無致癌性。特納帕諾無基因毒性，體外細菌回復突變Ames試驗、體外人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗或小鼠和大鼠體內微核試驗均為陰性[1-2]。

1.2對生殖能力的影響 雄、雌小鼠分別喂飼特納帕諾10和50 mg·kg-1·d-1，按體表面積計算，分別相當于人用推薦劑量的0.97倍和2.4倍，對其生育或生殖功能無影響。孕大鼠在器官形成期，分別喂飼特納帕諾1，10和30 mg·kg-1·d-1。2個高劑量組，使母鼠不能耐受不良反應，出現胎仔因體質量減輕而死亡和處于垂死狀態；因胎仔過早死亡，未能檢測到孕大鼠宮內胎仔參數和形態。1 mg·kg-1·d-1劑量組，按體表面積計算相當于人用最大推薦劑量的1/10，不影響胚胎的發育。對孕小鼠產前和產后胚胎發育的研究試驗，喂飼劑量至特納帕諾200 mg·kg-1·d-1，按體表面積計算，約為人用最大推薦劑量的9.7倍，不影響孕小鼠產前和產后胚胎的發育[1-2]。

2 臨床藥理毒理學

2.1作用機制 特納帕諾通過NHE3抑制小腸和結腸頂端表面上皮細胞的反向轉運蛋白，減少從小腸和結腸吸收鈉離子，使鈉離子在腸腔內滯留，滲透性梯度增加，將水份排入腸腔，加快腸道轉運時間，軟化糞便的濃度。體外及動物實驗研究表明，特納帕諾主要代謝物M1對NHE3無抑制作用。在動物模型中，特納帕諾通過降低內臟過敏性和腸通透性，緩解腹部疼痛。在大鼠結腸過敏模型中，特納帕諾能降低內臟痛覺過敏性和結腸感覺神經元興奮性。此外，特納帕諾也能抑制胃腸道對膳食中對磷離子的吸收，其確切的作用機制尚待闡明[1-2]。

2.2藥效學

2.2.1Ⅰ期臨床試驗顯示健康受試者服特納帕諾片的排鈉效果 特納帕諾藥效學特性均在兩項Ⅰ期臨床試驗研究中對健康志愿受試者進行評估得出。在臨床編號為NCT02819687研究，納入80例健康受試者，分兩組進行，第一組為單次服特納帕諾片，劑量從10，50，150，450 mg遞增至900 mg，每組8例，6例服藥，2例安慰藥對照；另一組為多次服藥，劑量為3，10，30和100 mg，每天2次，連服7 d，每組10例，8例服藥，2例安慰藥對照。單次劑量遞增組，5個劑量組，包括接受安慰藥的受試者，每日尿樣鈉排泄量均值均低于基線水平，服藥的第1天，鈉排泄已有明顯下降，隨服藥劑量增高，鈉排量下降趨勢增大。多次服藥組，接受特納帕諾片30和100 mg的受試者，與安慰藥比較，尿液鈉排量下降有顯著差距。臨床編號為NCT02796131研究，納入105例健康受試者，分為7組，分別接受口服特納帕諾片15 mg，每天2次；30 mg，每天1次，每天2次及每天3次；60 mg，每天2次或每天2次，劑量遞增，日總劑量為30～90 mg及30 mg 劑量每天2次，加服車前草(psyllium)。每組15例受試者，12例服藥，3例安慰藥對照。所有受試者的糞便鈉排泄量均值增加與服特納帕諾片的劑量呈正相關。每天服特納帕諾片30和60 mg的3倍劑量及60 mg的2倍劑量，在首日服藥后，尿液排鈉量均值大于服安慰藥受試者。當尿液排鈉量回復至基線，隨著研究的繼續進行，排鈉量不再持續改變[1]。

2.2.2心臟電生理學 健康受試者接受代謝物M1的接觸量均值為3倍臨床推薦劑量，對QTc的影響無臨床相關意義[1-2]。

2.3藥動學

2.3.1吸收 口服特納帕諾片，每天2次，吸收率很低。健康受試者單次和多次服特納帕諾片50 mg，每天2次，大多數血漿樣品中特納帕諾的藥物濃度低于檢測限量<0.5 ng·mL-1。在此基礎上的藥動學參數，如AUC、最大血漿藥物濃度(Cmax)和半衰期(t1/2)無法計算[1-2]。

2.3.2分布 在體外，特納帕諾及其代謝物M1與血漿蛋白的結合率分別約為99%和 97%。

2.3.3消除與代謝 特納帕諾主要經CYP3A4/5酶代謝，代謝物M1的代謝率很低，單次口服特納帕諾片50 mg，健康受試者多次口服特納帕諾片50 mg，每天2次，穩態的血漿濃度為15 ng·mL-1[1-2]。

2.3.4排泄 健康受試者單次口服帶放射性14C-特納帕諾片15 mg，服藥后120 h，糞便排泄約70%的放射性；在服藥240 h內，排泄79%的放射性。服藥144 h內排泄的放射性物質中，約65%放射性劑量為原形藥。從尿中回收約9%放射劑量為代謝物M1，其中，1.5%以原形藥排泄[1-2]。

2.3.5特殊人群的藥動學 對于終末期腎損傷、正在進行腎透析的患者，腎小球濾過率<15 mL·min-1·(1.73 m2)-1，經交叉研究比較，服特納帕諾片后，血漿M1濃度與健康受試者相當。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 研發公司為治療IBS-C，擬開展特納帕諾的臨床試驗14項，累計納入受試者2580例，其中，Ⅰ期臨床試驗9項，501例；Ⅱ期臨床試驗1項186例；Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗1項371例；Ⅲ期臨床試驗3項1522例。在美國FDA批準上市之際，已完成所有臨床試驗研究。此外，研發公司為擴大特納帕諾治療IBS其他適應證，開展多項治療心腎疾病的臨床試驗，均不在本文論述之列。美國Ardelyx生物制藥公司只在期刊上報道一項Ⅱ期臨床試驗研究結果，詳細論述特納帕諾不同劑量與安慰藥對照的試驗數據。而2項Ⅲ期臨床試驗研究結果僅在該公司的新聞公報及向FDA申請NDA提供重要的結論性數據[3-6]。

3.1.1臨床實驗入選標準 ①男、女受試者的年齡≥18～75歲。②女性必須無生育能力；若有生育潛力，在篩查時妊娠檢測為陰性，并確認使用一種適當的避孕方法。③男性受試者必須同意使用適當的屏蔽避孕手段或有手術絕育的記錄。④受試者用羅馬三(ROME Ⅲ)診斷標準，確定符合便秘型的腸易激綜合征(IBS-C)定義。⑤根據美國胃腸病學會(American Gastroenterology Society，AGA)指導原則進行結腸鏡檢；≥50歲，每10年檢測1次[4-6]。

3.1.2臨床實驗排除標準 ①根據羅馬三診斷標準，定義為功能性腹瀉征。②根據羅馬三診斷標準定義為腸易激綜合征腹瀉型(IBS-D)、混合型(IBS-H)或不定型(IBS-U)。③篩查前6個月內診斷或接受過治療的癥狀性生化或結構異常的胃腸道疾病，或在篩查前6個月內診斷或治療活動性疾病，包括但不限于癌癥、炎癥性腸道疾病、憩室炎、十二指腸潰瘍、糜爛性食管炎、胃潰瘍、膽石癥、淀粉樣變性、腸梗阻、非控制性胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)、胃腸道梗阻或類癌綜合征及查后12個月內有胰腺炎。④引起便秘的病因是潛在的中樞神經系統疾病(如帕金森病、脊髓損傷或多發性硬化癥)。⑤受試者有濫用瀉藥病史或根據醫生的臨床判斷，當前有濫用瀉藥的證據。⑥肝功能障礙：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉移酶(AST)>2.5倍正常值上限(upper limits of normal，ULN)或腎功能損傷(血清肌酐>20 mg·L-1)。⑦篩查前1年內患有惡性腫瘤的任何證據或經過治療，局部基底細胞癌、鱗狀細胞皮膚癌或原位癌癥除外。⑧曾接受過胃、小腸或結腸的任何手術；篩查后60 d內，切除闌尾和膽囊除外[4-6]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 總緩解率(overall response，OR)，時限為12周，OR 的定義為在12周時間內，受試者6周的總體緩解百分比率[4-6]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①完全自發排便(complete spontaneous bowel movement，CSBM)的病例數，時限為12周，在12周時間內，患者6周CSBM的病例數。②腹痛緩解率(abdominal pain response，APR)，時限為12周，患者在12周時間內，6周APR的病例數。③患者在26周時間內，13周的OR的病例數，時限為26周。④患者在26周時間內，13周的CSBM的病例數，時限為26周。⑤患者在26周時間內，13周的APR的病例數，時限為26周。⑥患者在12周時間內，9周OR的病例數，時限為治療開始的12周。⑦患者在12周時間內，9周的CSBM的病例數，時限為治療開始的12周。⑧患者在12周時間內，9周的APR的病例數，時限為治療開始的12周[4-6]。

3.2臨床試驗一 臨床試驗編號NCT01340053及NCT01923428是一項多中心、隨機、雙盲安慰藥對照Ⅱ期臨床試驗，評價特納帕諾片的3種劑量對IBS-C的有效性。招募受試者796例，經篩查，356例符合臨床試驗入選標準，按1：1：1：1隨機分為A組(n=90)，服安慰藥片；B組(n=88)，服特納帕諾片5 mg；C組(n=89)，服特納帕諾片20 mg；D組(n=89)，服特納帕諾片50 mg，每天2次，為期12周。隨機試驗前患者IBS-C癥狀持續時間與標準差：A組為14.1(13.6)年、B組為14.7(13.4)年、C組為12.5(12.0)年、D組為13.3(12.7)年、總病例為13.7(12.9)年[4]。

3.2.1意向治療人群疾病基線特征 總病例數(n=347)：A組(n=89)、B組(n=87)、C組(n=87)和D組(n=84)，依次順序列舉如下：①腹痛(0～10分制)：每周評分均值與標準差，分別為6.1(1.5)分、6.1(1.6)分、6.3(1.5)分和6.0(1.5)分。②完全自發排便：每周評估均值與標準差為0.2(0.4)次、0.2(0.4)次、0.2(0.4)次和0.2(0.4)次。③自發排便(spontaneous bowel movement，SBM)(0～7分制)：每周評估均值與標準差為2.0(1.2)分、1.9(1.3) 分、1.9(1.1)分和2.0(1.3)分。④布里斯托爾大便形態量表(Bristol Stool Form Scale，BSFS)(0～5分制)，評估每周SBM的大便稠度均值與標準差為1.8(1.0)分、1.8(1.0)分、1.6(0.8)分和1.8(0.9)分。⑤盡力排便(0～5分制)，評估每周SBM的用力程度均值與標準差為3.1(1.2)分、3.1(1.1)分、3.1(1.3)分和3.2(1.3)分。⑥IBS嚴重性(0～5分制)，每周評估一次均值與標準差為3.8(0.7)分、3.9(0.7)分、3.9(0.8)分和3.8(0.7)分。⑦便秘嚴重程度(0～5分制)，每周評估一次均值與標準差為4.1(0.7)分、4.2(0.6)分、4.0(0.7)分和4.0(0.8)分[4]。

3.2.2意向治療人群的臨床療效排便癥狀評價指標 總病例數(n=347)：A組(n=89)、B組(n=87)、C組(n=87)和D組(n=84)，依次順序列舉如下。

①完全自發排便：緩解率分別為30例(33.7%)、35例(40.2%)、38例(43.7%)和51例(60.7%)。各用藥組與安慰藥組比較的危險差(risk difference，RD)及95%置信限為6.5 %，95%CI=(-7.7，20.8)%、10.0 %，95%CI=(-4.4，24.3) %和27.0%，95%CI=(12.7，41.3) %。CMH篩查檢驗，P=0.002。調整后的危險度比(relative risk，RR)及95%置信限為1.16，95%CI=(0.85，1.59)、1.23，95%CI=(0.91，1.65)和1.75，95%CI=(1.27，2.40)。CMH統計檢驗為，P≈(無數據)、P=0.186和P<0.001。

②腹痛：4組應答率分別為43例(48.3%)、39例(44.8%)、46例(52.9%)和55例(65.5%)。各用藥組與安慰藥組比較的危險差(RD)及95%置信限分別為-3.5%，95%CI=(-18.2，11.2)、4.6%，95%CI=(-10.2，19.3)和17.2%，95%CI=(2.6，31.7) %。調整后的危險度比(RR)及95%置信限為0.94，95%CI=(0.68，1.28)、1.10，95%CI=(0.81，1.48)和1.44，95%CI=(1.03，2.01)。CMH統計檢驗為，P=0.684、P=0.552和P=0.026。

③綜合療效：4組應答率分別為21例(23.6) %、22例(25.3%)、29例(33.3%)和42例(50.0%)。各用藥組與安慰藥組比較的危險差(RD)及95%置信限分別為1.7，95%CI=(-11.0，14.4)、9.7，95%CI=(-3.5，23.0)和26.4，95%CI=(12.5，40.3)。調整后的危險度比(RR)及95%置信限為1.04，95%CI=(0.74，1.47)、1.26，95%CI=(0.93，1.70)和1.74，95%CI=(1.29，2.34)。CMH統計檢驗為，P=0.815、P=0.159和P<0.001[4]。

3.2.3意向治療人群腹部癥狀的臨床療效評價指標 總病例數(n=347)：A組(n=89)、B組(n=87)、C組(n=87)和D組(n=84)，依次順序列舉如下。

①腹痛：4組緩解率分別為38例(42.7%)、37例(42.5%)、48例(55.2%)和55例(65.5%)。各用藥組與安慰藥組比較的危險差(RD)及95%置信限分別為-0.2%，95%CI=(-14.8，14.4)%、12.5%，95%CI=(-2.2，27.1)%和22.8%，95%CI=(8.3，37.2)%。調整后的危險度比(RR)及95%置信限為1.00，95%CI=(0.73，1.37)、1.28、95%CI=(0.73，1.37)和1.63，95%CI=(0.73，1.37)，(Cochran-Mantel-Haenzsel，CMH)統計檢驗，P=0.995、P=0.102和P=0.003。

②腹部腫脹：4組應答率為37例(41.6%)、35例(40.2%)、41例(47.1%)和 50例(59.5%)。各用藥組與安慰藥組比較的危險差(RD)及95%置信限為-1.3%，95%CI=(-15.9，13.2)%、5.6%，95%CI=(-9.1，20.2)%和18.0%，95%CI=(3.3，32.6)%。調整后的危險度比(RR)及95%置信限為0.97，95%CI=(0.72，1.32)、1.12，95%CI=(0.72，1.32)和1.44，95%CI=(1.05，1.98)。CMH統計檢驗，P=0.864、P=0.467和P=0.022。

③腹部絞痛：4組應答率為41例(46.1%)、40例(46.0%)、47例(54.0%)和53例(63.1%)。各用藥組與安慰藥組比較的危險差(RD)及95%置信限為-0.1，95%CI=(-14.8，14.6)、8.0，95%CI=(8，22.7)和17.0，95%CI=(2.4，31.6)。調整后的危險度比(RR)及95%置信限為1.01，95%CI=(0.74，1.37)、1.18，95%CI=(0.87，1.59)和1.43，95%CI=(1.03，1.98)。CMH統計檢驗，P=0.961、P=0.292和P=0.028。

④腹部飽脹：4組應答率為34例(38.2%)、40例(46.0%)、42例(48.3%)和49例(58.3%)。各用藥組與安慰藥組比較的危險差(RD)及95%置信限為7.8，95%CI=(-6.8，22.3)、10.1，95%CI=(-4.5，24.6)和 20.1，95%CI=(5.5，34.7)。調整后的危險度比(RR)及95%置信限為1.18，95%CI=(0.87，1.61)、1.23，95%CI=(0.91，1.65)和1.51，95%CI=(1.10，1.81)CMH統計檢驗，P=0.279、P=0.181和P=0.010[4]。

3.2.4意向治療人群臨床療效的其他評價指標 總病例數(n=347)：A組(n=89)、B組(n=87)、C組(n=87)和D組(n=84)。依次順序列舉如下。

①腹痛嚴重程度評分：從基線至12周治療結束，用最小二乘法(LS)計算均值(0～10分制)及95%置信限為-37.0分，95%CI=(-45.1，-28.9)分、-37.6分，95%CI=(-45.1，-29.7)分、-38.9分，95%CI=(-47.0，-30.8)分和-50.4分，95%CI=(-58.8，-42.1)分。各用藥組與安慰藥組比較，LS計算的均值差及95%置信限為-0.6分，95%CI=(-11.2，10.0)分、-1.9分，95%CI=(-12.5，8.7)分和-13.4分，CI=(-24.1，-2.8)分；P=-0.910、P=0.724和P=0.014。

②每周完全自發排便評分：從基線至12周治療結束，LS計算均值及95%置信限為0.9分，95%CI=(0.2，1.7)分、1.7分，95%=(1.0，2.4)分、2.2分，95%=(1.4，2.9)分和2.7分，95%=(2.0，3.5)分。各用藥組與安慰藥組比較，LS計算的均值差及95%置信限為0.8分，95%CI=(-0.2，1.7)分、 1.2分，95%CI=(0.3，2.2)分和1.8分，95%CI=(0.8，2.8)分。P=0.115、P=0.012和P<0.001。

③每周自發排便(SBM)評分“從基線至12周治療結束，LS計算均值及95%置信限為1.6分，95%CI=(0.6，2.5)分、2.4分，95%CI=(1.5，3.4)分、2.6分，95%CI=(1.7，3.6)和3.4分，95%CI=(2.4，4.4)分。各用藥組與安慰藥組比較，LS計算的均值差及95%置信限為0.9分，95%CI=(-0.4，2.1)分、1.1分，95%CI=(-0.2，2.3)分和1.8分，95%CI=(0.5，3.1)分。P=0.187、P=0.095和P=0.006。

④大便稠度評分：從基線至12周治療結束，LS計算均值(0～7分制)及95%置信限為1.0分，95%CI=(0.6，1.4)分、1.6分，95%CI=(1.2，2.0)分、1.9分，95%CI=(1.5，2.3)分和2.2分，95%CI=(1.8，2.6)分。各用藥組與安慰藥組比較，LS計算的均值差及95%置信限為0.6分，95%CI=(0.1，1.1)分、0.9分，95%CI=(0.4，1.4)分和1.2分，95%CI=(0.7，1.7)。P=0.027、P<0.001和P<0.001。

⑤盡力排便：從基線至12周治療結束，LS計算均值及95%置信限為-0.7分，95%CI(-0.9，-0.4)分、-0.8分，95%CI=(-1.0，-0.5)分、-1.1分，95%CI=(-1.3，-0.8)分和-1.2分，各用藥組與安慰藥組比較，LS計算的均值差及95%CI置信限為-0.1分，95%CI=(-0.4，0.3)分、-0.4分，95%CI=(-0.8，-0.1)分和-0.5分，95%CI=(-0.8，-0.1)分。P=0.584、P=0.020和P=0.006。

⑥IBS嚴重性：從基線至12周治療結束，LS計算均值及95%置信限為-1.1分，95%CI=(-1.3，-0.9)分、-1.0分，95%CI=(-1.3，-0.8)、-1.1分，95%CI=(-1.3，-0.8)和-1.4分，95%CI=(-1.7，-1.2)。各用藥組與安慰藥組比較，LS計算的均值差及95%置信限為-0.1分，95%CI=(-0.2，0.4)分、0.0分，95%CI=(-0.3，0.3)分和-0.3分，95%CI=(-0.6，-0.0)分。P=0.689、P=0.824和P=0.024。

⑦便秘嚴重性：從基線至12周治療結束，LS計算均值及95%置信限為-1.1分，95%CI=(-1.4，-0.9)分、-1.3分，95%CI=(-1.5，-1.1)、-1.3分，95%CI=(-1.5，-1.1)分和-1.7分，95%CI=(-1.9，-1.4)。各用藥組與安慰藥組比較，LS計算的均值差及95%置信限為-0.2分，95%CI=(-0.5，0.1)分、-0.2分，95%CI=(-0.5，0.1)分和-0.5分，95%CI=(-0.8，-0.2)分。P=-0.233、P=-0.299和P<0.001。

⑧IBS緩解度：至第12周試驗終止LS計算均值及95%置信限為3.1分，95%CI=(2.8，3.4)分、2.9分，95%CI=(2.7，3.2)分、3.0分，95%CI=(2.7，3.2)分和2.5分，95%CI=(2.2，2.8)。各用藥組與安慰藥組比較，LS計算的均值差及95%置信限為-0.2分，95%CI=(-0.5，0.2)分、95%CI=(-0.5，0.2)分和-0.1分，-0.6分，95%CI=(-0.9，-0.3)分。P=-0.340、P=0.436和P<0.001。

⑨治療滿意度：至第12周試驗終止LS計算均值(0～5分制)及95%置信限為2.9分，95%CI=(2.6，3.2)分、3.1分，95%CI=(2.8，3.4)、3.3分，95%CI=(3.0，3.6)分和3.7分，95%CI=(3.4，4.0)。各用藥組與安慰藥組比較，LS計算的均值差及95%置信限為0.3分，95%CI=(-0.1，0.7)分、0.4分，95%CI=(0.0，0.8)分和0.8分，95%CI=(0.4，1.2)分。P=0.181、P=0.031和P<0.001[4]。

3.2.5臨床療效的結論 84例受試者，服特納帕諾片50 mg，每天2次，療程為12周。對IBS-C患者有顯著增加排便頻率及減少腹部癥狀作用：完全自發排便為51例(60.7%)，高于安慰藥組(89例)的30例(33.7%)，P<0.001；綜合應答率為42例(50.0%)比21例(23.6%)，P<0.001；腹部癥狀(疼痛、不適、腹脹、痙攣，和飽脹感)的應答率也高于安慰藥組，P<0.05[4]。

3.3臨床試驗二 試驗代號TEN-01-301，臨床試驗編號NCT02621892，意向治療人群為606例。服藥組A1(n=307)，安慰藥組B1(n=299)，前12周，分別每天早晚餐前分別服特納帕諾片50 mg或安慰藥片。中斷服藥4周，其后14周繼續雙盲安慰藥片對照治療，治療期26周[5-6]。

3.3.1臨床療效主要觀察指標 可評價的病例數A1(n=307)和B1(n=299)，前12周中至少6周(6/12)，意向治療人群每周的總緩解率(OR)分別為83例(27.0%)和55例(18.4%)，差距為8.6%，95%CI=(1.7，15.0)%，P=0.005。簽治療協議患者(per-protocol，PP)的總緩解率(ORR)為76/225例(33.8%)和54/242(22.3%)，差距為11.5%，95%CI=(3.4，19.6)%，P=0.006[5-6]。

3.3.2臨床療效次要觀察指標 ①完全自發排便總緩解率(6/12)為33.9%(104例)和29.4%(88例)，差距為4.5%，95%CI=(-3.0，11.8)%，P=0.270。②腹痛總緩解率(6/12)為44.0%(135例)和33.1%(99例)，差距為10.9%，95%CI=(3.2，18.6)%，P=0.008。③總緩解率(9/12)為13.7%(42例)和3.3%(10例)，差距為10.4%，95%CI=(6.0，14.7)%，P<0.001。④完全自發排便總緩解率(9/12)為16.9%(52例)和5.0%(15例)，差距為11.9%，95%CI=(7.1，16.9)%，P<0.001。⑤腹痛總緩解率(9/12)為30.3%(93例)和19.4%(58例)，差距為10.9%，95%CI=(4.1，17.7)%，P=0.003。⑥總緩解率為13.0%(40例)和3.3%(10例)，差距9.7%，95%CI=(5.4，14.0)%，P<0.001[5-6]。。

3.4臨床試驗三 試驗代號TEN-01-302，臨床試驗編號NCT02686138，意向治療人群為620例。服藥組A2(n=306 )，安慰藥組B2(n=314 )，前12周，分別每天早晚餐前分別服特納帕諾片50 mg或安慰藥片。其后，14周繼續雙盲安慰藥片對照治療，治療期26周[5-6]。

3.4.1臨床療效主要觀察指標 可評價的病例數A1(n=293)和B1(n=300)，前12周中至少6周(6/12)，患者每周的應答率分別為36.5%(107例)和23.7%(71例)，差距12.8%，95%CI=(5.5，20.2)%，P<0.001。簽治療協議患者的總緩解率為99/228(43.4%)和60/233(25.8%)，差距 17.6%，95%CI=(9.1，26.2)%，P<0.001[5-6]。

3.4.2臨床療效次要觀察指標 ①完全自發排便總緩解率(6/12)為47.4%(139例)和33.3%(100例)，差距為14.1%，95%CI=(6.3，21.9)%，P<0.001。②腹痛總緩解率(6/12)為49.8%(146例)和38.3%(115例)，差距為11.5%，95%CI=(3.6，19.4)%，P=0.005。③總緩解率(9/12)為18.4%(54例)和5.3%(16例)，差距為13.1%，95%CI=(8.0，18.2)%，P<0.001。④完全自發排便總緩解率(9/12)為22.2%(65例)和6.0%(18例)，差距為16.2%，95%CI=(10.7，21.7)%，P<0.001。⑤腹痛總緩解率(9/12)為35.8%(105例)和26.7%(80例)，差距為9.1%，95%CI=(1.7，16.6)%，P=0.02。⑥總緩解率(13/26)為35.5%(104例)和24.3%(73例)，差距11.2%，95%CI=(3.8，18.5)%，P=0.003。⑦完全自發排便(CSBM)總緩解率(13/26)，為41.3%(121例)和31.0%(93例)，差距為10.3%，95%CI=(2.6，18.0)%，P=0.01。⑧腹痛總緩解率(13/26)為50.2%(147例)和40.0%(120例)，差距為10.2%，95%CI=(2.2，18.1)%，P=0.01。⑨總緩解率為18.1%(53例)，和5.0%(15例)，差距13.1%，95%CI=(8.0，18.1)%，P<0.001[5-6]。

4 不良反應概況

可評價的不良反應總病例數為1559例，其中，Ⅱ期臨床試驗兩項(n=356)及Ⅲ期臨床兩項(n=1203)，因臨床條件不同，受試者疾病狀態各異，所出現的不良反應不盡相同，分別列舉如下。

4.1臨床試驗一 合并臨床試驗編號NCT01340053(n=186)及NCT01923428(n=180)兩項多中心、隨機、雙盲安慰藥對照Ⅱ期臨床試驗，對便秘型腸易激綜合征(IBS-C)356例，評價特納帕諾片的3種劑量的安全性。按1：1：1：1隨機分為A組(服安慰藥片，n=90)、B組(服特納帕諾片5 mg，n=88)、C組(服特納帕諾片20 mg，n=89)和D組(服特納帕諾片50 mg，n=89)，每天2次，為期12周。所發生的不良反應依次順如下：任何不良反應為38例(42.2%)、43例(48.9%)、32例(36.0%)和45例(50.6%)。與治療相關不良反應為13例(14.4%)、22例(25.0%)、15例(16.9%)例和17(19.1%)。嚴重不良反應為1例(1.1%)。2例(2.3%)、1例(1.1%)和0%。因不良反應停止治療為3例(3.3%)、9例(10.2%)、6例(6.7%)和4例(4.5%)。腹瀉為0%、7例(8.0%)、11例(12.4%)和10例(11.2%)。惡心為1例(1.1%)、6例(6.8%)、4例(4.5%)和3例(3.4%)。腹痛為2例(2.2%)、7例(8.0%)、0%和4例(4.5%)。頭痛為5例(5.6%)、6例(6.8%)、1例(1.1%)和3例(3.4%)。尿路感染為4例(4.4%)、3例(3.4%)、2例(2.2%)和5例(5.6%)。嘔吐為0%、4例(4.5%)、1例(1.1%)和2例(2.2%)。胃食管反流病1例(1.1%)，3例(3.4%)，0%和1例(1.1%)。腹脹為0%、3例(3.4%)、1例(1.1%)和0%[4]。

4.2臨床試驗二 試驗代號TEN-01-301，臨床試驗編號NCT02621892。①療程最初12周，可評價的病例數為610例。A1(n=309)和B1(n=301)，嚴重不良反應分別為13/307例(4.2%)和2/299例(0.7%)。最常見≥1.0%不良反應為腹瀉為45例(14.6%)和5例(1.7%)，差距12.9%，95%CI=(9，17)%；腹脹為5例(1.6%)和0%，差距1.6%，95%CI=(0.6，2.6)%；胃腸鳴音異常為4例(1.3%)和1例(0.3%)，差距為1.0%，95%CI=(0，2)%。②療程最后4周，，可評價的病例數為610例。A2(n=386)和B2(n=129)，最常見≥1.0%不良反應分別為腹瀉32例(8.3%)和0%，差距為8.3%，95%CI=(5.3，11.3)%。惡心和(或)嘔吐7例(1.8%)和1例(0.8)，差距為1.0%，95%CI=(-1，3)%。實驗室檢測，ALT升高>55 U·L-1為10/276例(3.6%)和13/284例(4.6%)[5-6]。

4.3臨床試驗三 試驗代號TEN-01-302，臨床試驗編號NCT02686138，經26周治療，可評價的病例數為593例。A2(n=293)和B2(n=300)，嚴重不良反應分別為12例(4.1%)和9例(3.0%)。最常見≥1.0%不良反應為腹瀉為47例(16.0%)和11例(3.7 %)，差距12.3%，95%CI=(7，17)%；腹脹為10例(3.4%)和1例(0.3%)，差距3.1%，95%CI=(1，5%)；腸胃脹氣為9例(3.1%)和3例(1.0%)差距2.1%，95%CI=(0.1，4.1)%；眩暈為5例(1.7%)和2例(0.7%)，差距1.0%，95%CI=(-1，3)%；胃腸鳴音異常為3例(1.0%)與0%，差距1.0%，95%CI=(0，2)%。實驗室檢測，ALT升高>55 U·L-1為7/295例(2.4%)和10/288例(3.5%)[5-6]。

5 適應證

鹽酸特納帕諾片適用于治療IBS-C患者[1-2]。

6 禁忌證

①嚴禁用于<6歲兒科患者，因有嚴重脫水風險。②不可用于已知或疑似機械性胃腸道梗阻患者[1-2]。

根據表2至表4可知，在價格隨機突發事件下，若需求增大，契約彈性系數的變化不會影響供應鏈期望收益.供應鏈存在最優供貨量Q*，而零售商可以有多種訂貨選擇(α*，q*)，且組合方式不唯一，每一組策略都對應著唯一的供貨量.無論契約參數如何改變，零售商期望訂貨NH(q) 都等于供應商的供貨量，此時市場處于均衡狀態.

7 劑型、規格與用法用量

7.1劑型與規格 鹽酸特納帕諾片只有一種規格，含有效成分特納帕諾50 mg，相當于穩定成分鹽酸特納帕諾53.2 mg[2]。

7.2推薦劑量與用法 成人患者推薦劑量為早、晚餐前立即各服1片鹽酸特納帕諾片，即特納帕諾片50 mg，每天2次。若錯過或漏服一次劑量，在下一次服藥時間繼續服藥，不可在同一時間服2次劑量[2]。

8 用藥注意事項與警示

8.1兒科患者有嚴重脫水的危險性 尚未對<18歲患者進行服用特納帕諾片的安全性和有效性評估。<1周齡幼大鼠(相當于<2歲兒童)，喂飼特納帕諾，推測因發生脫水，導致體質量下降和死亡。雖然尚無鼠齡較大的未成熟大鼠的死亡數據，但兒科患者尚缺乏服用特納帕諾片的安全性和有效性的數據，應避免給6～<18歲患者服用特納帕諾片[2]。

8.2腹瀉 兩項IBS-C患者進行隨機、雙盲、安慰藥對照的臨床試驗，最常見的不良反應是腹瀉，服藥組嚴重腹瀉的發生率達2.5%。若出現嚴重腹瀉，應暫停服藥，及時補液[2]。

8.3妊娠婦女用藥 口服特納帕諾片，體內吸收很少，妊娠婦女服用后不會使胎兒接觸到藥品。現有的數據僅有極少數孕婦接觸過特納帕諾片的數據，尚未確定藥物對胎兒造成重大出生缺陷、流產或對母嬰具有不良結局的風險。對孕大鼠和兔的生殖研究，按體表面積計算，分別給孕大鼠和孕兔喂飼0.1倍及8.8倍人用最大推薦劑量，未觀察到對胎仔出現不良影響[2]。

8.4哺乳期婦女用藥 尚無數據表明特納帕諾存在于人和動物的乳汁中，影響乳汁的分泌或喂養嬰幼兒，人體對特納帕諾吸收極少，不足以對喂養嬰兒產生臨床相關的藥物接觸。是否母乳喂養嬰兒，應全面權衡對嬰兒發育和健康的益處與母親臨床治療的需要以及特納帕諾片潛在的不良反應或母親健康狀況對喂養嬰兒任何潛在不利影響的利弊[2]。

8.6老年患者用藥 參與特納帕諾片臨床試驗的1203例患者，≥65歲的患者有100例(8.3%)，其安全性和有效性與較年輕患者無明顯差距，但不排除某些老年患者有較大敏感性[2]。

9 知識產權狀態與國內外研究進展

美國FDA給予開發公司特納帕諾片排他性保護期至2024年9月12日期滿。美國Ardelyx生物制藥公司申請4份品種與適應證專利：US8541448、US8969377、US9006281和US9408840均已授權，專利期2029年12月30日至2030年5月2日期滿，相應中國專利CN103819403也已授權，專利期至2029年12月30日期滿，分案申請的中國專利CN102333759在公開之日，由申請公司撤回。美國Ardelyx生物制藥公司與上海復星醫藥產業發展有限公司簽署授權協議，允許在中國大陸和香港特別行政區、澳門特別行政區開發，上市、生產和銷售專有獨占權，已生效，該公司于2019年9月16日向國家藥品監督管理局申請進口注冊證，已被受理，正在審理中。