藥物晶型專利無效案例中的創造性和新穎性分析*

王雪，張寶喜，靳桂民，龔寧波，呂揚

(北京協和醫學院&中國醫學科學院藥物研究所藥物晶型研究中心晶型藥物研究北京市重點實驗室，北京 100050)

晶型是固體藥物存在的狀態，一種藥物可以存在多種晶型，同一種藥物的不同晶型，在體內可能會有不同的溶解和吸收速率，其制劑的溶出和釋放也因此產生差異，進而影響藥物的臨床療效和安全性[1]。因此，藥物的晶型可以作為繼藥物結構保護之后的二次知識產權進行專利保護[2]，晶型專利作為一把雙刃劍，原研企業可以以此來增加藥物的保護期限，對仿制藥形成專利障礙；而非原研企也可以通過研發不同晶型來申請專利保護，突破專利壁壘[3]。近年來，藥物晶型專利數量正逐年增加，但同時也存在著專利穩定性不強、保護內容不嚴謹等諸多問題，不同制藥企業之間的晶型專利糾紛屢見不鮮。鑒于以上現象，筆者從晶型藥物藥效作用角度出發，將近些年的晶型專利無效案例進行了分類匯總并展開分析，期望能為晶型專利的撰寫、申請以及審查提供行之有效的建議。

1 抗腫瘤類晶型藥物

近些年來，抗腫瘤類藥物的晶型無效案例此起彼伏，其中較為典型的就是“甲磺酸伊馬替尼”案例和 “甲磺酸阿帕替尼”案例。

1.1甲磺酸伊馬替尼 甲磺酸伊馬替尼(商品名：格列衛)是一種選擇性酪氨酸激酶小分子抑制藥，對慢性粒細胞白血病療效顯著。該藥由瑞士諾華制藥有限公司(以下稱“諾華制藥”)研發，1998年在中國申請專利[4]，2002年正式在中國銷售。該藥用于治療胃腸道基質瘤的專利[5]經江蘇豪森藥業股份有限公司請求無效后在2015年被宣告無效。隨后，石藥集團歐意藥業有限公司(以下稱“石藥歐意”)再次請求諾華制藥的伊馬替尼晶型專利(專利號：CN98807303)無效。

諾華制藥的伊馬替尼晶型專利要求保護的是一種含β-變體結晶的伊馬替尼與甲磺酸成鹽的新晶型，該項專利稱“該化合物在這些公開文獻中僅列舉了其游離形式，而沒有列舉成鹽形式，現在出人意料的發現在該化合物的甲磺酸鹽中可在某些條件下存在一種晶型(β晶型)，且這種晶型具有非常有益的特性”。而無效請求人石藥歐意提供的證據[6]表明，1996年已有論文報道甲磺酸伊馬替尼具有抗腫瘤活性，早于諾華制藥的伊馬替尼晶型專利；1986年，賀金山[7]也進行了相關報道。鑒于此，2017年，伊馬替尼晶型專利(CN98807303)由于不具備創造性被宣告全部無效。

格列衛案例說明，藥物晶型是否具有創造性，是專利申請、審批以及仿制藥上位的關鍵因素。化學結構相同或相似的化合物，要求較已知化學產品必須產生預料不到的用途或效果，才算具有創造性。其中化合物關鍵在于核心活性結構。晶體與已知化合物、其鹽或酯等衍生物之間，由于它們都具有相同的活性結構，則認為它們在結構上是接近的[3]。論文報道和專利中的化合物核心結構均為伊馬替尼，諾華制藥的甲磺酸成鹽的引入，可以認為是在得知化合物的藥理作用后，專業技術人員通過結晶等技術手段衍生化處理，具有顯而易見性，因而不具有創造性。

1.2甲磺酸阿帕替尼 甲磺酸阿帕替尼(商品名：艾坦)是引起醫藥界人員廣泛關注的典型案例。阿帕替尼是江蘇恒瑞醫藥股份有限公司(以下稱“恒瑞醫藥”)開發的1.1類新藥，是胃癌靶向藥物中唯一一個口服制劑，2014 年被國家食品藥品監督管理總局批準用于既往至少接受過 2 種系統化療后進展或復發的晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌患者[8]。上海宣創生物科技有限公司(以下稱“宣創生物”)以艾坦活性成分晶型落入其ZL201510398190.1號專利的保護范圍為由訴訟恒瑞醫藥侵權[9]。當被訴侵權后，最常見的做法便是反訴原專利無效，因此，恒瑞醫藥亦請求宣創生物的專利無效。而實際上，恒瑞醫藥在宣創生物的ZL201510398190.1號專利之前已有關于阿帕替尼的專利。

雙方爭議的關鍵點在于宣創生物的專利中請求保護的“一水合甲磺酸鹽”能否享有在先申請201410323412.9的優先權。專利復審委員會審理后認為，“一水合甲磺酸鹽”的含水量約為 3.52%，與優先權文件中記載的相關含水量差別較大，不具有唯一對應關系，不屬于在先文件能夠得到的技術內容，且具有相同粉末X射線衍射衍射峰的水合物晶體并不必然具有相同的水含量并屬于相同的水合物[10-11]，從而認為不屬于相同的主題，不能享有在先申請的優先權。最終，宣創生物的在先申請專利成為現有技術，其ZL201510398190.1號專利相對于恒瑞醫藥的在先申請和公知常識的結合不具有創造性，因此被宣告專利全部無效。

艾坦案例從一方面揭露了國內制藥企業對于晶型保護的認識不足，在藥品知識產權的長期發展規劃方面仍有欠缺，知識產權保護意識確實有待加強。恒瑞醫藥早有關于阿帕替尼的專利，但并未意識到晶型保護的重要性，給其他企業留下了空間，涉案專利是恒瑞醫藥CN104072413A專利的“改良型”專利，由此造成專利糾紛。其中晶型的保護與否，是專利突破的關鍵點。

2 抗病毒類晶型藥物

抗病毒類晶型藥物，近些年比較典型的有江蘇正大天晴醫藥有限公司(以下稱“正大天晴”)與天津藥物研究院的“阿德福韋酯”，吉利德科學公司(以下稱“吉利德”)擁有的“富馬酸替諾福韋酯”以及雅培公司持有的“利托那韋”。

2.1阿德福韋酯 阿德福韋酯主要用于慢性乙型肝炎的治療。正大天晴于2002年提出發明專利“匹伏阿德福韋酯”的申請，在2005獲得授權，專利號為CN02137905.X[12]；而2002年，天津藥物研究院也提出了“阿德福韋酯結晶形態及其制備方法”的專利申請，在2007年被授權，專利號為CN02148744.8[13]。正大天晴作為原告，認為天津藥物研究院所擁有的專利與之前公開保護的晶體相同，不具備新穎性。

針對保護晶體相同這一點，請求人和專利權人都認可X射線衍射法在晶體結構判斷中具有唯一性和專屬性。經比對X射線衍射圖譜，兩個不同專利所要求保護的晶體峰形完全吻合，峰位置和峰強度也基本一致，唯一的區別是，天津藥物研究院公開了峰位置在3.68°(2θ)的小角度強峰。原告正大天晴所持專利的圖譜，經橫坐標測量補充，雖然也得到了在3.60°左右位置的強峰，但這種方式所獲得的數據不作為原始數據，因此合議組無法認定雙方專利要求保護的為相同晶體，正大天晴的無效請求最終被駁回[14]。

X射線衍射法是判定兩個晶體是否相同的最直接手段，也是判斷晶型專利是否具備新穎性的重要依據。通過比對X射線衍射圖譜確定兩晶體是否相同時，應將X射線衍射圖譜進行整體比對，比較二者的峰位置、峰強度以及峰形是否匹配[10-11]，其中峰位置尤其是小角度峰和強峰的峰位置匹配亦具有重大的鑒定意義[14-15]。所以，在專利撰寫時，至關重要的數據一定要清楚詳細，尤其是2θ小于5°的小角度特征峰，有時可發揮決定性作用[16]。

2.2富馬酸替諾福韋酯 富馬酸替諾福韋酯主要用于治療人類免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒感染，該藥為吉利德所有。吉利德于1998年獲得“含核苷酸類似物的組合物及其合成方法”專利授權，專利號為CN98807435.4[17]，該項專利要求保護替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽這一結晶固體化合物。而北京華科聯合專利事務所以該專利不具備創造性為由請求該專利無效。無效證據表明，已有文獻先于吉利德披露了替諾福韋酯抗治療人類免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒的活性[18]，同時1996年公開的中國發明專利(95115544.X)申請書中，也提供了相關報道[19]。吉利德的專利雖然保護的是替諾福韋二吡呋酯的富馬酸鹽，但申請書中無法得出富馬酸鹽相比游離堿和其他鹽具有出人意料的最佳理化性質的效果，更無法證實富馬酸鹽具有“良好的口服生物利用度”效果。由此可見，吉利德的專利所解決的技術問題僅在于保持相同活性的情況下，通過將化合物轉化為鹽的形式，從而獲得成鹽化合物通常所具有的相對較高的溶解度和穩定性等性質。最終法院以不具有創造性為由宣判吉利德所持專利全部無效。

本案給了我們在晶型專利創造性方面明確的啟示：在化學醫藥領域專利創造性的判斷中，如果本專利與對比文件具有相似的化學結構，則本專利具備創造性的前提一般是本專利應當具有預料不到的技術效果；如果僅是相對于對比文件的改進，是本領域技術人員基于本領域普遍存在的動機能夠作出的常規選擇，則認定本專利不具有創造性。

2.3利托那韋 利托那韋臨床上主要用于治療人類免疫缺陷病毒感染，其專利為雅培公司所擁有。雅培公司于1999年申請專利保護“新的利托那韋多晶型結晶及其使用和制備方法”，專利號為CN1310715A[20]。在我國，羅氏制藥有限公司對該專利提出了無效請求。有證據顯示，美國1996年公開的專利號為US5567823A的利托那韋化合物專利，披露了結晶型利托那韋及其制備方法。由此，專利復審局委員會以僅利用常規結晶技術缺乏創造性和新穎性為由，宣告其發明專利權全部無效。

如果要求保護的發明與現有技術公開的技術方案相比存在區別技術特征，導致二者間存在實質不同，則認為該要求保護的發明具有新穎性。晶型藥物的新穎性判斷，可以從兩方面入手：一是將現有技術與專利所使用技術直接進行比較判斷，如上文提到的對比阿德福韋酯兩個晶型的X射線衍射譜圖；另一個是在隱含公開或認定公開的條件下，審查員來進行質疑和判斷該項專利是顯而易見能得出的技術，還是具有新穎性[15]。

3 心腦血管類晶型藥物

心腦血管類晶型藥物的專利無效案例，包括齊魯制藥有限公司(以下稱齊魯制藥)與北京四環制藥有限公司(以下稱“四環制藥”)糾紛多年的“馬來酸桂哌齊特”；法國施維爾實驗室與浙江海華藥業有限公司(以下稱“海華藥業”)的“培哚普利叔丁胺鹽”；北京嘉林藥業股份有限公司(以下稱“嘉林藥業”)與沃尼爾·朗伯公司的“立普妥”；阿斯利康制藥有限公司(以下稱“阿斯利康”)與深圳信立泰藥業股份有限公司(以下稱信立泰)的“替格瑞洛”；以及法國施維爾實驗室與江蘇恒瑞的“伊伐布雷定”等。

3.1馬來酸桂哌齊特 馬來酸桂哌齊特用于治療心腦血管疾病，是四環制藥申報的第200810093966.9號專利[21]。該專利要求保護馬來酸桂哌齊特的穩定晶型B晶型及其制備方法。馬來酸桂哌齊特是法國狄朗公司原研藥，2002年進入中國市場后，一直為四環制藥獨有，齊魯制藥以其專利缺乏創造性和新穎性為由將四環制藥起訴。齊魯制藥所提供的證據顯示，2005年公開的第CN1631877A號專利，報道了馬來酸桂哌齊特的合成路線，雖然收率較低，但該專利早于四環制藥披露結晶型馬來酸桂哌齊特的制備方法[22]，且并未有證據顯示四環制藥的專利要求保護的B晶型在已披露的晶型上有任何預料不到的技術效果。因此，專利復審委于2016年宣布200810093966.9號專利全部無效。

馬來酸桂哌齊特的案例，在藥物晶型制備方法的創造性審查標準方面有重要的參考意義。在判斷創造性時，需要將專利使用并要求保護的技術與最接近的已有技術相比較，判斷二者是否相似，或已有技術是否對專利技術存在著啟示。如果存在上述情況，則專利技術所要求的權利明顯不具有創造性。

3.2培哚普利叔丁胺鹽 培哚普利叔丁胺鹽是一種血管緊張素Ⅰ轉化酶抑制藥，臨床主要用于高血壓與充血性心力衰竭。該藥專利為法國施維爾實驗室所擁有，專利(專利號：CN01812354.6)涉及的是培哚普利叔丁胺鹽α結晶，并記載了α結晶的制備方法、X射線衍射等表征參數，申請日期為2001年[23]。海華藥業所提供的證據顯示，專利US4914214在1990年公開的獲得培哚普利叔丁胺鹽的制備方法與法國施維爾實驗室專利中所述方法實質一致，唯一的區別是CN01812354.6號專利通過X射線衍射參數對α結晶進行了定義，而US4914214號專利只公開了其獲得的培哚普利叔丁胺鹽是晶體，而沒有X射線衍射參數[24]，雖然二者的晶體形態有所區別，但其區別不足以證明二者在結構上不接近。因此，此案例的關鍵點又回到了判斷培哚普利叔丁胺鹽的α結晶相比已有晶體是否具有預料不到的技術效果。由于說明書僅描述了其制備得到的晶體相對于原有化合物的優點，并未就該晶體的效果與現有技術效果進行對比，最終導致該專利缺乏創造性被判決無效。

該案例提示，如果現有技術沒有明確表征其晶體形態，且根據現有技術公開的制備方法也無法確認其制得的晶體形態與權利要求所保護的晶體形態相同，則不得斷言權利要求不具備新穎性。此時審查員依據有限的書面證據卻很難做出準確的鑒定結論，故存有認可專利申請的新穎性，轉而判斷申請的創造性的可能[15，24]。

3.3阿托伐他汀鈣 阿托伐他汀鈣(立普妥)是輝瑞公司的調脂藥物，也是全球第一個銷售破百億美元的超級重磅藥物。輝瑞公司的藥物長期發展規劃顯示，在其阿托伐他汀化合物專利過期后，仍有20余個阿托伐他汀衍生物晶型相關專利。而此案例所涉及的即其中最為出名的阿托伐他汀鈣I型晶體，該晶體專利為輝瑞子公司沃尼爾·朗伯公司所擁有，專利號為ZL96195564.3[25-27]。嘉林藥業上市了一款阿托伐他汀鈣仿制藥“阿樂”，價格僅為“立普妥”的一半，嚴重影響了輝瑞公司的利益。輝瑞公司因此將嘉林藥業起訴，嘉林藥業的生產和銷售活動因此受到了嚴重的影響，便請求立普妥專利無效，兩公司便開始了長達8年的晶型之爭。

此案爭議焦點主要是涉案專利要求保護含有1～8 mol水，優選3 mol水的Ⅰ型結晶阿托伐他汀水合物，但并未給出這8種結晶的制備方法和相關表征參數，無法證明此8種結晶形式是等價的[16]。因說明書公開不充分，本領域技術人員也無法根據說明書實現技術方案，無法確信如何才能受控的制備得到專利所述的8種晶型。最終專利復審委認為輝瑞公司的ZL96195564.3號專利沒有滿足專利法中“公開充分”的要求，因此宣布專利全部無效。

對于化學發明公開充分的理解，有這樣的描述：對于化合物發明，說明書中應當說明該化合物的化學名稱及結構式(包括各種官能基團、分子立體構型等) 或者分子式，對化學結構的說明應當明確到使本領域的技術人員能確認該化合物的程度；并應當記載與發明要解決的技術問題相關的化學、物理性能參數(例如各種定性或者定量數據和譜圖等)，使要求保護的化合物能被清楚地確認。這也是經過多輪反復審理后最終判定輝瑞公司專利無效的主要原因。由此給今后專利的撰寫也帶來了啟發。輝瑞公司雖然敗訴，但其對藥物長期發展所做的保護措施和規劃仍值得我們借鑒。從新藥發現直到上市后的各階段都能開發并申請各種專利，這就要求品牌藥制藥企業必須在核心專利的基礎上，繼續搶先開發外圍專利，如藥物的晶型專利，以形成嚴密的專利網戰略，防止其他企業率先申請外圍專利，從而喪失相應的專利權和市場占有權[28]。

3.4替格瑞洛 替格瑞洛是一種抗血小板聚集藥物，臨床主要用于急性冠脈綜合征，是阿斯利康的中國專利。2017年替格瑞洛的化合物專利被宣告無效，隨后替格瑞洛的晶型專利又慘敗信立泰。

信立泰為了在國內領先其他競爭者銷售替格瑞洛仿制藥，首先使替格瑞洛的化合物專利無效，隨后又針對其晶型Ⅱ專利(專利號：200610002509.5)提出無效請求，此案的無效證據與上述案件有所不同。信立泰提供的證據主要涉及一個結構與替格瑞洛相似、但并不完全相同的化合物，結構中只有個別取代基存在差異，而且并不涉及任何具體的化合物晶型，甚至完全沒有提及化合物的存在狀態。也就是說，現有技術與專利所保護的技術的區別不僅是化合物結構不同，而且化合物的具體存在形式為晶型Ⅱ[29]。這種情況下為何阿斯利康的替格瑞洛晶型Ⅱ專利仍被宣布無效呢？

原因還是創造性，如果發明的化合物與現有技術中的化合物“結構類似”，則必須證明發明的化合物取得了“預料不到的用途或者效果”，否則難以表明發明具有創造性。雖然該專利合成了替格瑞洛晶型Ⅱ，這仍然可以因為晶體具有穩定性好、便于加工等特點，醫藥領域的技術人員有普遍的動機來制備化合物的結晶形式。是否具有創造性還是要歸結到化合物取得了“預料不到的用途或者效果”，然而阿斯利康的專利中，只是涉及各種多晶型的制備和鑒定，并不涉及任何驗證所獲得的具體晶型的“效果”的實驗數據，無法證明化合物取得了“預料不到的用途或者效果”。在此案中，專利復審委特別強調“對于結構上與已知化合物接近的化合物，必須要有預料不到的用途或者效果”，并且“在后補交的實驗數據如果不能用于證明從原專利申請文件中得到的技術效果，則無法用于證明權利要求的創造性”。

3.5伊伐布雷定 伊伐布雷定是治療慢性心力衰竭的藥物，是法國施維爾實驗室所擁有的專利，專利號為ZL200510051779.0[30]，該專利要求保護伊伐布雷定鹽酸鹽的具體α晶型及X射線衍射數據。

無效請求人為恒瑞醫藥，在提供的證據中指出US5296482A 的實施例2已經公開了一種伊伐布雷定鹽酸鹽的化合物的制備方法，但并未公開具體的晶型，也沒有提供相關的衍射數據[31]。這樣專利糾紛又回到了創造性中“是否有預料不到的技術效果”的問題上。

專利復審委員會認為，涉案專利的說明書中并沒有記錄α晶型相比其他有何優越的性能和技術效果，其實際解決的技術問題僅僅是提供一種具有不同晶型的伊伐布雷定鹽酸鹽晶體，而此技術如上文所說，是本領域技術人員在已有技術上能夠得到啟發，有動機地進行制備得到的。因此伊伐布雷定的晶型專利ZL200510051779.0全部無效。

4 抗糖尿病類晶型藥物

抗糖尿病類晶型藥物主要有田邊三菱制藥株式會社(以下稱“三菱制藥”)與北京藍丹醫藥科技有限公司(以下稱“藍丹醫藥”)的“卡格列凈”案例以及無錫藥興醫藥科技有限公司(以下稱“藥興醫藥”)與北京天衡藥物研究院下屬藥廠(以下稱“天衡藥物”)糾紛不斷的“四芐基伏格列波糖”案例。

4.1卡格列凈 卡格列凈主要用于治療2型糖尿病，是三菱制藥2007年申請的第200780043154.7號專利保護藥物[32]，要求保護其結晶型半水合物，并提供了X射線衍射譜圖。藍丹醫藥于2014年向專利復審委員會提出了無效宣告請求，理由是缺乏創造性和說明書公開不充分。公開號為CN1829729A的中國專利、US20060251728A1的美國專利均早于三菱制藥披露相關內容，同樣導致缺乏創造性的原因是涉案專利未取得“預料不到的技術效果”。除此之外，還有說明書公開不充分。涉案專利說明書并沒有記載其要保護的化合物的半水合物有關活性實驗的數據，本領域技術人員難以從中得出該化合物的半水合物具有說明書所述活性和相關醫藥用途的結論，更無法確信其具有預防糖尿病及糖尿病并發癥的效果。因此，2015年專利復審委員會以缺乏創造性和沒有滿足專利法中“公開充分”的要求為由宣告該發明專利權全部無效。

4.2四芐基伏格列波糖 四芐基伏格列波糖是藥興醫藥第ZL200610061713.4號專利所保護的對象，保護的具有某種具體結晶形式的四芐基伏格列波糖是制備伏格列波糖的重要中間化合物[33]。一直在從事伏格列波糖相關原料藥生產的天衡藥物提起訴訟，請求藥興醫藥的專利無效。提交的證據中指出US4824943 的實施例6已經公開了中間體四芐基伏格列波糖的制備方法，該專利的目的是得到目標產物伏格列波糖，因此并未對其中間產物四芐基伏格列波糖的結晶形式和狀態進行描述[3，31]。因此，該案的焦點在于：現有技術中是否存在制備結晶形式的四芐基伏格列波糖的啟示。

最終專利復審委員會宣告藥興醫藥第ZL200610061713.4號專利全部無效，也給晶型專利方面的研究帶來了參考價值。某種化合物是否存在晶體形式、存在多少種晶體形式以及存在何種晶體形式是客觀的，晶體一般是對已知化合物采用常規結晶方法后得到的必然產物，因此，只要某種化合物確實存在采用常規結晶方法就能夠獲得的晶體，本領域的技術人員如果想要獲得該化合物的晶體，并不需要創造性的勞動就可以獲得。對于本領域的技術人員來說，存在制備晶體形式化合物的普遍動機，若發明方式采用的制備方式是本領域的常規技術手段，則由已知化合物制備獲得該化合物的晶體是顯而易見的，除非所述晶體具備預料不到的技術效果，否則晶體產品不具備創造性。

5 抗菌藥物類晶型藥物

抗菌藥物類晶型藥物專利相關案例主要介紹多尼培南和結晶青霉素。

5.1多尼培南 多尼培南是β-內酰胺類中碳青霉烯類抗菌藥物，用于治療細菌感染，對抗各種炎癥。多尼培南是鹽野義制藥株式會社2001年申請的第CN01810309.X號專利，該專利提供穩定性優良的吡咯烷硫卡培南衍生物的新型結晶，并要求保護多尼培南(或水合物)結晶的X射線衍射數據和制備方法[34]。正大天晴在請求其專利無效時提供的1997年公開專利號為CN1151162A(多尼培南化合物專利)的中國文獻中披露了多尼培南的晶體資料[35]，早于鹽野義制藥株式會社的第CN01810309.X號專利。

最終專利復審委于2015年11月26日宣布鹽野義制藥株式會社的第CN01810309.X號專利全部無效，無效理由同樣是相比于現有技術，其權利要求保護的化學產品并未產生預料不到的技術效果，不具有創造性。

5.2結晶青霉素 結晶青霉素是大塚株式會社的第CN01802381號專利。該專利要求保護一種結晶青霉素及其制備方法[36]。該專利是在已知的結晶青霉素油狀物或無定型粉末的基礎上，提供了一種非常穩定的結晶青霉素物質，可長久儲存幾乎不分解和變質。而無效請求人杜學秀認為，此專利不具備創造性。本專利與現有技術相比，是通過形成結晶青霉素結晶實現的，可以認為是將化合物由純度不高的無定型狀態轉化為純度更高的晶體狀態的必然結果。隨后大塚株式會社的第CN01802381號專利被宣布全部無效[3]。

該案例啟示：從純度不高的無定型、油狀化合物經制備獲得純度更高、穩定性更好的晶體是本領域技術人員能夠預期的技術效果，通常情況下在專利訴訟中處于劣勢，會被認為無法達到預料不到的技術效果而不具有創造性。如果現有技術與專利技術為不同晶型，可能會更具說服力。

6 其他類晶型藥物

其他類晶型藥物專利案例主要介紹中樞鎮痛藥“鹽酸他噴他多”、選擇性抗膽堿藥“噻托溴銨”以及覺醒促進劑“阿莫達非尼”。

6.1鹽酸他噴他多 鹽酸他噴他多是一種具有中樞作用的鎮痛藥，該藥為格呂倫塔爾有限公司所擁有，是該公司2005年申請的第200580021661.1號專利[37]。該藥涉及了鹽酸他噴他多的新的晶型和制備方法。而在恒瑞醫藥提供的證據中，專利號為CN1125221A的中國專利早在1996年就已經披露了鹽酸他噴他多的晶體[38]，同時相關文獻[39]亦提供了技術教導。最終，第200580021661.1號專利同樣因為不具備創造性而被宣告無效。

6.2噻托溴銨 噻托溴銨(溴化替托品)具有高效抗膽堿能作用，用于治療慢性阻塞性肺疾病，是貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司2001年申請的第01817143.5號發明專利，并在2005年獲得授權[40]。該專利發現了穩定性高的噻托溴銨結晶，要求保護噻托溴銨單水合物晶體的制備及其表征參數，但卻沒有提供實驗數據證明其穩定性效果。正大天晴以該專利不具備創造性為由進行無效起訴，現有技術為第US5610163號專利，公開日為1997年，早于第 01817143.5號發明專利。因此該涉案專利最終因缺乏創造性被判無效。

該案例中有重要的一點提示，從發明專利申請文件和現有技術中均不能得到專利權人所稱的效果，是不能作為認定該發明具備創造性的依據，而申請日之后提交的證明該效果的實驗數據，在創造性評價中應當不予考慮[41]。這一點提醒在專利的申請時，要盡可能把重要實驗數據和效果數據全部記錄，不能事后再進行補交。

6.3阿莫達非尼 阿莫達非尼案例是由晶型轉變引發的專利訴訟。阿莫達非尼是莫達非尼的R-對映異構體，用于伴有阻塞性睡眠呼吸暫停等，是一種覺醒促進劑，其主要活性成分為I型阿莫達非尼多晶型。該晶型專利為Cephalon公司所擁有，是于2006年獲得授權的美國專利(US7132570B2)。四大仿制藥商(Watson、Sandoz、Lupin、Apotex)以新穎性為由、共同起訴了Cephalon公司，稱該專利要求被現有技術US4927855的制備例I固有占先，因而不具備新穎性，且其相對于現有技術是顯而易見的，不具備創造性。多名博士專家經過數次實驗得到一個結論：I型阿莫達非尼是制備例I不可避免的產物，在34個晶體實驗中，有接近90%的實驗制得I型阿莫達非尼，盡管這些實驗并非完全相同，但是確實證明了即使在與制備例I某些方面明顯不同的條件下，也幾乎總是生成I型阿莫達非尼。但專利復審委員會認為，US4927855 未能教導或暗示I型阿莫達非尼能夠或應當被制造，第一，產物是否必然地，即無論在何種實驗條件下都為I型阿莫達非尼；第二，產物是否符合涉訴權利要求限定的技術特征；第三，實驗方法是否與制備例I相同，是否涵蓋了合理范圍內的參數變化，從而全面代表制備例I的范圍。被告的實驗結果表明，當實驗條件改變時，生成了不同于I型阿莫達非尼的其他晶型(II型和未知結晶狀雜質)。因此，涉案專利要求保護的I型阿莫達非尼并非顯而易見的，四大仿制藥商無效請求被駁回，維持US7132570B2號專利有效。

所謂固有占先，是沒被現有技術公開、但必然存在現有技術中的技術特征。無效請求人在提供證據時，需要充分證明實施現有技術“必然地、不可避免地”生成權利要求保護的晶型，而不能止步于“可能生成”或者“有時候能生成”。此案啟示，在藥物專利的激烈競爭中，仿制藥商可以從多晶型藥物存在轉晶情況出發，但需要找到被現有技術固有占先的晶型專利證據，證明現有技術“必然地、不可避免地”生成權利要求保護的晶型，才能向專利技術提出不具備新穎性的挑戰。

7 結束語

近年來，我國藥物晶型專利申請的數量逐漸增多，已成為名副其實的晶型專利大國。藥物的多晶型在藥物的專利保護方面發揮了重要的作用。藥物晶型專利也引發了許多無效爭議[42-43]。通過多起藥物晶型專利的無效糾紛案例分析發現，晶型專利無效的理由主要是缺乏新穎性或創造性、說明書沒有充分公開等[44]。因此對于制藥企業而言，在晶型專利知識產權保護方面應注重以下三方面：①注重晶型專利的知識產權保護的重要性，原研藥企業應該將晶型藥物進行全面開發，形成包括以晶型專利為核心的外圍專利網，真正做到以數量布局、以質量取勝，充分延長晶型藥物的生命周期。仿制藥企也應積極尋找即將失效專利蘊含的信息，對該專利進行二次開發，繞過原研藥廠的專利壁壘，也可以效仿信立泰，積極提出挑戰專利，從而搶先競爭對手，在競爭中獲得一席之地。②晶型專利的申請應注重新穎性和創造性，新晶型的獲得并非簡單的結晶、成鹽、酯化等常規技術轉化，要注重獲得的晶型要有預料不到的用途或者效果。③晶型的申請要內容充實，公開充分，相關資料要詳盡、嚴謹，既要保護全面，又要保證言之有物，避免留下爭議空間。