利妥昔單抗致間質性肺炎1例

晏遠智，馬開利

(1.昆明醫科大學第一附屬醫院藥劑科，昆明 650031；2.中國醫學科學院醫學生物學研究所藥物安全性評價研究中心，昆明 650000)

1 病例介紹

患者，男，54歲，2016年5月因“不明原因頭痛、頭暈伴陣發性嘔吐半個月余”就診，行顱腦磁共振(MRI)檢查提示：右側小腦半球及蚓部區域占位病變，伴周圍實質性水腫，考慮顱內原發腫瘤，行占位切除伴去骨瓣減壓術。手術后病理檢查提示：彌漫大B細胞淋巴瘤，骨髓未見明確淋巴瘤細胞浸潤，全身CT平掃無明顯腫大淋巴結。診斷：原發性中樞神經系統淋巴瘤。患者于2016年6月10日開始以大劑量甲氨蝶呤+地塞米松方案聯合化療6個周期，后予以全腦三維適形放療，治療后行顱腦MRI檢查，評估結果為完全緩解。患者2017年1月—2018年1月在當地醫院復查，病情穩定。2018年3月因“頭痛伴視物模糊”再度入院，復查顱腦MRI，提示原位復發。2018年3月21起以利妥昔單抗+替莫唑胺方案聯合化療2個周期，28 d為1個療程。具體用藥方案為：利妥昔單抗(上海羅氏制藥有限公司，批號：SH0130) 600 mg，靜脈滴注，第 1天，替莫唑胺 300 mg，po，qd，第1～5天。2個療程后復查顱腦MRI，達到完全緩解。

2018年5月26日開始患者出現間斷性發熱，約38.5 ℃。偶有胸悶氣促，未見惡心嘔吐、咳嗽咯痰。聽診雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音；血常規檢查提示白細胞7.46×109·L-1，紅細胞 4.06×1012·L-1，中性粒細胞68.8%；輔助檢查：降鈣素原0.48 ng·mL-1，超敏 C-反應蛋白 0.88 mg· L-1；動脈血氣：pH值7.42，血氧分壓(PaO2)8.11 kPa，二氧化碳分壓(PaCO2)3.99 kPa，血氧飽和度82%。經驗性給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(2：1)3 g+0.9%氯化鈉注射液 100 mL，靜脈滴注，q12h，抗細菌感染及其他支持治療，并留取痰液及血樣做病原微生物檢測，治療后患者仍然高熱，且氣促呈進行性加重。2018年9月9日復查胸部CT，提示雙肺紋理征網格狀，紊亂不清，雙側肺門無淋巴結腫大及陰影形成，結合患者細菌、真菌、病毒等相關病原學檢查均無陽性發現，考慮為間質性肺部炎性病變。立即調整治療方案，采用大劑量糖皮質激素(注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉320 mg，靜脈滴注，qd)沖擊治療3 d，隨后40 mg，靜脈滴注，qd，維持治療，6 d后臨床癥狀明顯改善，10 d后復查CT，顯示病灶較前明顯吸收，肺功能指標改善，患者急性癥狀得到控制，而后改用口服類固醇激素序貫治療，4周后停藥。

患者化療前胸部CT片未見異常，無藥物、食物過敏史或可能導致間質性肺炎的環境接觸史，且病原微生物檢測結果均為陰性。經查閱患者所用藥物的美國食品藥品管理局(FDA)說明書和相關文獻，除利妥昔單抗之外，未發現所用替莫唑胺、甲潑尼龍琥珀酸鈉、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和其他支持治療藥物有間質性肺炎的不良反應的報道，采用WHO- UMC推薦的“藥品-事件關聯性評價方法”[1-2]，按照其中因果關系評價準則：①用藥與不良反應出現的時間順序是否合理；②以往是否有該藥不良反應的報道；③發生不良反應后撤藥的結果；④不良反應癥狀消除后再次用藥出現的情況；⑤有無其他原因或混雜因素進行分析，并結合利妥昔單抗可致藥物性間質性肺炎的不良反應和患者使用利妥昔單抗與出現肺損傷的時間存在關聯性，結論為“很可能”，因而臨床最終診斷為：藥物性肺損傷。

2 討論

間質性肺疾病( interstitial lung disease，ILD)是由程度不同的炎癥與纖維化導致肺實質受損的一組非腫瘤性疾病，可累及肺間質、 肺泡腔、周圍氣道和血管等部位。間質性肺炎是ILD最常見的一種表現形式，其以彌漫性肺實質、肺泡炎和間質纖維化為基本的病理改變，早期癥狀通常不明顯，隨著病程發展可表現為活動性呼吸困難、氣短、氣促、胸悶等；胸部CT檢查表現為雙肺磨玻璃影、網格狀、蜂窩狀、斑片狀影；肺功能檢查可出現限制性通氣障礙、彌散功能降低及低氧血癥[3-5]。病毒感染是其最常見的病因，少數可由藥物引起[6]，如博萊霉素、環磷酰胺、利妥昔單抗、他克莫司等[7-8]。

利妥昔單抗是第一個針對B細胞淋巴瘤表面CD20抗原研制的人鼠嵌合性單克隆抗體，其不良反應大多輕到中度，最常見的是輸液反應，包括發熱、寒戰等，嚴重呼吸道不良事件少見。利妥昔單抗相關的間質性肺炎的發病率在上市最初的報道中非常低，為0.01%～0.03%[9]，然而，在上市幾年后的報道中呈現出較高的發病率，為3.7%～10.0%[9-10]，其誘導間質性肺炎的發病機制尚不清楚，推測可能與細胞毒性T淋巴細胞的激活、細胞因子的釋放和補體的活化有關[11]，此外，利妥昔單抗半衰期較長，其對B淋巴瘤細胞的持續殺傷作用對正常的體液免疫也有一定的抑制和損傷作用，可通過干擾淋巴細胞之間的串擾，使細胞毒性T淋巴細胞失衡，也可能導致間質性肺炎的發生[12]。

根據相關文獻報道，對于利妥昔單抗引起的間質性肺炎，建議給予大劑量糖皮質激素沖擊治療，但是對于其使用劑量及療程尚無統一的標準。在本例中，先使用大劑量糖皮質激素沖擊治療3 d，后逐漸減量并維持治療，同時預防性應用抗感染藥物，患者預后良好，此外亦有大劑量糖皮質激素聯合免疫抑制藥治療間質性肺炎的報道。

綜上所述，利妥昔單抗相關的間質性肺炎是一種由利妥昔單抗引起的罕見但有可能致命的肺毒性疾病，患者在發病初期通常表現為上呼吸道感染樣癥狀，如咽痛、咳嗽、發熱、寒戰等，其臨床癥狀的特異性差，診治困難大，對此醫生必須保持高度警惕，在使用利妥昔單抗前后及期間需密切監測患者肺功能的變化，對于使用利妥昔單抗后出現不明原因發熱、胸悶氣促、呼吸困難的患者，建議行常規胸部影像學檢查，以便進行早期診斷，早期治療以改善預后。此外，淋巴瘤患者長時間使用糖皮質激素，應警惕其不良反應的發生。