血管緊張素轉化酶2受體及ACEI或ARB類藥物與新型冠狀病毒肺炎的相關性

翟利杰，王喬羽，趙志剛

(首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥學部，北京 100070)

隨著對新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS-CoV-2)結構和感染機制的研究，發現血管緊張素轉化酶2(angiotensin conver-ting enzyme 2，ACE2)可能是病毒在細胞上結合的位點，與引起嚴重急性呼吸綜合征病毒(severe acute repiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)感染途徑相同[1-3]。已有研究證實ACE2在病毒傳播和感染中可能有重要的作用，同時，ACE2作為腎素-血管緊張素系統(rennin-angiotensin-system ，RAS)的重要組成部分，也引起廣泛的討論。由于血管緊張素轉化酶抑制藥(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)或血管緊張素受體阻斷藥(angiotensin receptor blocker，ARB)類藥物對ACE2可能存在影響，所以對患有新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)高血壓患者是否繼續使用兩種藥物產生了爭議。

1 ACE2 與SARS-CoV-2的相關性

1.1ACE2與SARS-CoV-2之間的關系 病毒一般通過某種受體進入細胞復制，進而引發細胞損傷[4]，SARS-CoV-2也不例外，其利用Spike蛋白附著于宿主細胞[2]。其與SARS-CoV共有79.5%的序列識別率[5]，因此，也表明SARS-CoV-2可能與SARS-CoV一樣通過ACE2進入細胞[1-3]。對分離出的病毒，使用人體HeLa細胞進行病毒感染性研究，證明SARS-CoV-2必須使用ACE2受體進入細胞(但卻無法使用小鼠的ACE2受體進入細胞)，這顯示ACE2可能是SARS-CoV-2的受體[6]。

SARS-CoV-2的傳播速度很快，可能與ACE2和SARS-CoV-2之間的相互作用密不可分。SARS-CoV-2相比于SARS-CoV，兩者主要差異在于N-末端結構域的3次短插入和受體結合序列的五分之四關鍵殘基不同，而可能由于這種差異，導致SARS-CoV-2與ACE2的相互作用高于SARS-CoV[6]。通過使用冷凍電鏡技術對比SARS-CoV和SARS-CoV-2之間的差距，證實SARS-CoV-2殘基的變化，不僅沒有降低SARS-CoV-2與ACE2受體之間的親和力，反而大大增加二者之間的親和程度[7]。

根據上述研究進行推測，ACE2有可能是SARS-CoV-2進入細胞的關鍵所在，其傳染能力或與ACE2相關，而兩者的結合能力可能優于SARS-CoV。

1.2ACE和ACE2與肺損傷之間的關系 RAS系統是體內最廣的內分泌調節系統[8]，RAS系統的異常激活會引發心血管及腎臟疾病。ACE可以將血管緊張素Ⅰ(angiotensin Ⅰ，Ang Ⅰ)轉換為血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)，Ang Ⅱ是血管緊張素中最具活性的一種，其主要通過Ang Ⅱ 1型受體(AngⅡ type 1 receptor，AT1)發揮生物學功能[9]。ACE2可將Ang Ⅱ降解為七肽血管緊張素1-7(angiotensin 1-7，Ang 1-7)，由于Ang Ⅱ是RAS中具有收縮血管的生物活性物質，所以Ang Ⅱ下降是對RAS系統進行負調節[8]。

ACE2在肺、腎、心、胰島等組織分布豐富，在肺中ACE2分布在肺泡上皮細胞[10]。在肺損傷中，ACE促進Ang Ⅱ生成，Ang Ⅱ上升加強炎癥反應，使得肺部損傷更加嚴重[8，11-12]。ACE2水解Ang Ⅱ產生Ang 1-7后，Ang 1-7具有舒張血管、抗炎、抗凝、抗纖維化的作用[8]，可以對Ang Ⅱ引起的肺損傷具有保護作用[11-12]，并且提示Ang 1-7有助于調節ACE和ACE2的平衡關系[13-15]。

由于COVID-19跟SARS有很大相似性，所以與SARS有關ACE2研究可作為借鑒。在SARS研究中，ACE2是肺水腫和急性肺衰竭嚴重程度的關鍵負性調節因子，SARS-CoV的Spike蛋白與ACE2結合導致ACE2數量下降，加重肺病變的嚴重程度[16]。根據2005年發表的一篇文獻報道顯示[17]，在深圳感染的12例患者中，Ang Ⅱ含量明顯高于正常人，而且Ang Ⅱ含量與肺損傷程度呈正相關，因此印證與SARS之間可能的相關性，同時也顯示平衡ACE和ACE2的關系可能有助于緩解肺損傷。

2 ACEI或ARB類藥物與ACE2、肺損傷的相關性

ACEI和ARB類藥物是最常用的用于高血壓治療的藥物之一[18-19]。在心血管系統、內分泌系統、腦血管系統及血液系統等方面，ACEI或ARB類藥物都具有廣泛的藥理作用[19]。ACEI類藥物通過抑制ACE的活性，阻礙AngⅠ轉換為Ang Ⅱ，使血漿內Ang Ⅱ水平降低，從而影響RAS系統的活性[20]；ARB類藥物可選擇性阻斷AT1受體，減少Ang Ⅱ對于血管收縮的影響，進而阻斷異常激活的RAS系統[21]。

2.1ACEI或ARB類藥物與ACE2的關系 目前有關ACEI和ARB類藥物調控ACE2的研究，大多數都集中在腎和心臟的部位，只有少量對于肺部的研究。在腎和心臟使用ACEI或ARB類藥物和在肺中使用ACEI或ARB類藥物，對于ACE2的調控效果是否相同，還有待臨床試驗進一步確定，故僅作為參考。

2.1.1ACEI或ARB類藥物與在肺部ACE2的相關性研究 2009年孫曉方等[22]進行一項關于卡托普利與內毒素誘導肺損傷的相關性的實驗，首先對大鼠使用卡托普利30 min，之后再使用內毒素誘導肺損傷，最后將肺組織取出進行切片染色，結果表明肺部ACE水平下降，ACE2水平上升，實驗的另一部分是對肺內皮細胞在體外的研究，顯示卡托普利既可以抑制內毒素引發的炎癥細胞因子分泌，又可以調節ACE和ACE2的表達水平，由此推斷ACEI類藥可能使肺組織的ACE2表達提高。

LI等[23]在慢性心力衰竭大鼠中使用ARB類藥物(奧美沙坦)的實驗結果顯示，奧美沙坦可以降低血清中Ang Ⅱ的水平，并且改善肺結構重鑄和肺部炎癥反應。依據以上實驗，推測AngⅡ下降可能機制是：奧美沙坦通過激活ACE2，從而降解Ang Ⅱ變為Ang 1-7。由此推出ARB類藥物可能使ACE2表達提高。

2.1.2ACEI或ARB類藥物與在腎臟和心臟ACE2的相關性研究 一項體外實驗表明，使用ARB類藥物(氯沙坦)，阻斷腎細胞中Ang Ⅱ與AT1受體的相互作用，進而阻斷前兩者結合引起的ACE上升和ACE2下降[24]。另一項動物實驗分別給予大鼠ACEI類藥物(賴諾普利)和ARB類藥物(氯沙坦)后，ACEI組和ARB組大鼠心臟的ACE2 mRNA分別增高4.7和2.8倍。綜合以上兩項研究說明ACEI類藥物和ARB類藥物可以引起腎和心臟的ACE2上升[25]。

綜上所述，使用ACEI或ARB類藥物對于ACE2可能產生上調的作用，增加傳染風險，同時可能由于平衡ACE和ACE2的比例，減少肺部損傷。因此，ACEI或ARB類藥物可能對于ACE2有一定影響，故使用ACEI或者ARB類藥物對于新型冠狀病毒肺炎可能是一把“雙刃劍”。

2.2ACEI和ARB類藥物與人體肺損傷的關系 藥物的作用機制是復雜的，體外實驗和動物實驗具有一定限制性，只有人體試驗和臨床研究相對準確，但是目前兩種藥物在新型冠狀病毒肺炎中研究尚屬空白。回顧之前的病例研究，ACEI和ARB類藥物對肺損傷存在影響，或可作為治療新型冠狀病毒肺炎的參考。

在美國德克薩斯州進行的關于ACEI類或他汀類藥物對肺炎死亡率和插管率的研究[26]，結果表明：整個住院期間持續使用ACEI類[OR=0.25；95%CI(0.09，0.64)]和他汀類藥物[OR=0.26；95%CI(0.08，0.81)]，可降低死亡率和插管率，說明使用ACEI類和他汀類藥物對病毒性肺炎產生有益作用，但由于本組中的病毒性肺炎與引起本次新型冠狀病毒肺炎的病毒不同，故此結論僅作為參考。

此外，另有兩項研究分別顯示，急性呼吸窘迫綜合征患者使用ACEI或ARB類的藥物可以降低死亡率[27]，可以顯著降低普通患者肺部并發癥和感染的發生率[28][HR=0.886，95%CI(0.859，0.886)]，由此可見使用ACEI或ARB類藥物可能有利于降低肺部損傷。

3 感染新型冠狀病毒肺炎高血壓患者使用ACEI/ARB藥物的策略或建議

3.1建議 目前關于新型冠狀病毒肺炎患者是否停用ACEI或ARB類藥物存在爭論。建議停用ACEI或ARB類藥物的理由如下：①ACEI或ARB類藥對ACE2有著一定的影響，而ACE2對于肺部損傷和SARS-CoV-2感染存在緊密的聯系。ACEI或ARB類藥物會反射性引起ACE2增加，導致SARS-CoV-2加速侵入細胞和傳播。②根據高血壓指南的用藥推薦，一線高血壓用藥有5種，完全可以找到ACEI或ARB類藥物的替代用藥。③劉力生等[29]于2020年2月5日給出一份新型冠狀病毒肺炎患者高血壓患者用藥建議表示，對于輕型普通新型冠狀病毒肺炎合并高血壓患者，考慮停用ACEI和ARB類藥物，而對于重癥新型冠狀病毒肺炎合并高血壓患者，應立即停用 ACEI 和ARB類藥物。建議繼續使用ACEI或ARB類藥物的理由如下：①ACEI或ARB類藥物可以促進ACE2的生成和抑制Ang Ⅱ的產生，ACE2的上升和Ang Ⅱ的下降有助于減少炎癥因子，有效保護肺部組織；②2020年有兩篇最新報道，將ACEI或ARB類藥物作為可能推薦藥物[16，30]。

上述兩種觀點都各有一定道理，兩者都認為ACEI或ARB類藥物會對新型冠狀病毒肺炎產生一定的影響。第一種觀點是ACEI或ARB類藥物針對SARS-CoV-2進入細胞而言，而第二種觀點是針對避免肺損傷而言，而后者的機制比較復雜，并可能存在其他調控途徑，例如在另一項動物研究中，DENG等[31]研究發現，使用氯沙坦可以減少氧化低密度脂蛋白受體-1，進而減輕急性肺損傷的炎癥反應，雖然機制不同，但確實減輕肺損傷；ACEI或ARB類藥物對ACE2可能存在調節的功能，因為最有效的證據應該是人體研究，而目前多以動物實驗為主，所以關于當前能夠提供的證據，其有效性及安全性還需要臨床研究予以驗證。根據現階段的研究表明，使用ACEI或ARB類藥物促使病情惡化的風險和促使病情好轉的機會并存。

3.2新型冠狀病毒肺炎患者高血壓可能的用藥策略 ACEI和ARB類藥物是治療高血壓的一線用藥，已經被臨床廣泛證實可以使高血壓患者獲益，在目前沒有足夠證據的情況下，可以繼續依據高血壓指南給予的推薦用藥，所以使用藥物時也不要過于擔心。

鑒于使用ACEI或ARB類藥物使病情好轉機會和病情加重的風險并存，建議新型冠狀病毒肺炎患者之前已經服用ACEI或ARB類藥物降壓，則可暫時不換藥，但務必加強藥物使用中監測和評估，根據病情調整治療方案；對于肺炎期間需要新增加降壓藥物的患者，則需要謹慎選用ACEI或ARB類藥物。

4 結束語

本文結合目前國內外基礎研究數據和臨床研究數據，進行分析與探討，給出選擇ACEI或ARB類藥物治療高血壓患者的策略與建議，希望能對有關科研工作者和醫務人員提供幫助。但目前沒有ACEI或ARB類藥物和新型冠狀病毒肺炎相關性的臨床研究，面對亟待解決的用藥難題，期望在今后的臨床試驗中，對這些藥物的使用效果進行更細致更深入地研究，明確ACEI或ARB類藥物與新型冠狀病毒肺炎治療獲益的相關性。