間苯三酚致新的嚴重不良反應1例

李偉，羅曉紅，鄭麗麗，黃荳，羅琳，張玲

(江西省婦幼保健院藥劑科，南昌 330006)

1 病例介紹

患者，女，37歲。因“停經79 d，陰道出血伴下腹痛3 h余”，于2018年11月7日19：20至我院急診科就診。患者既往無食物及藥物過敏史，平素月經規律，末次月經2018年8月20日，9月中旬自測尿早孕試驗陽性。2018年9月19日血清檢查：人絨毛膜促性腺激素-β型(human chorionic gonadotxopin,β-HCG)：184.31 mU·mL-1；2018年9月23日復查血清：雌二醇142.95 pg·mL-1、孕酮19.61 ng·mL-1、β-HCG 1187.78 mU·mL-1；2018年10月11日腹部彩色B超：宮腔偏右見大小約24 mm×24 mm×11 mm孕囊，囊腔光整、飽滿，其內可見卵黃囊，未見胚芽及心管搏動，雙附件無異常。綜合各項檢查結果，診斷為“宮內早孕”。2018年11月7日約16：00，患者無明顯誘因出現陰道流血，色淡紅，呈水樣，多于月經量，伴下腹脹痛。我院當日彩色B超：早孕，子宮前位，宮內見胎體，頭臀徑49 mm，胎心搏動見。宮腔內雜亂回聲團及液性暗區，大小為60 mm×46 mm，提示有宮內積血可能。急診以“先兆流產”收入院。患者入院后完善各項檢查，2018年11月8日給予注射用間苯三酚(湖北午時藥業股份有限公司，批號：18073303)120 mg，溶于5%葡萄糖注射液250 mL中，每日1次，靜脈滴注，滴速30～40滴·min-1，保胎治療。輸注約10 min，患者出現頭暈、胸悶、呼吸困難、心慌等癥狀。臨床藥師考慮為藥物引起不良反應，囑護理人員立即停止滴注，同時給予患者面罩吸氧，1 h后患者癥狀改善。后經科室討論，停用間苯三酚，換用25%硫酸鎂注射液60 mL，溶于5%葡萄糖注射液1000 mL中，每日1次，靜脈滴注，滴速20～25滴·min-1，保胎治療，用藥2 d。至2018年11月13日患者出院，患者未再出現明顯不適癥狀。

2 討論

間苯三酚是一種親肌性非阿托品非罌粟堿類平滑肌解痙藥，能直接作用于胃腸道和泌尿生殖道痙攣的平滑肌，對正常平滑肌影響極小。與其他平滑肌解痙藥相比，間苯三酚沒有抗膽堿作用，不會產生低血壓、心率加快、心律失常等抗膽堿的副作用[1-3]。近年來廣泛應用于婦產科，可用于產程延滯、痛經、引產及先兆流產的治療。

本例患者既往無食物及藥物過敏史，不良反應發生在靜脈滴注間苯三酚過程中，不良反應的出現與用藥有合理的時間關系；采取相關解救措施后，不良反應癥狀得到改善；停用該藥、換用其他解痙攣藥物，不良反應未再發生。根據國家藥品不良反應監測中心推薦的因果關系評價法[4]，判斷該藥引起的不良反應為很可能。間苯三酚藥品說明書中不良反應項下敘述為“極少有變態反應，如皮疹、蕁麻疹”，該患者出現的不良反應癥狀為說明書中未記錄的，根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法(衛生部81號令)》藥品不良反分應的分類判斷標準，屬于新的不良反應。此外，該不良反應造成患者出現頭暈、胸悶、呼吸困難、心慌等癥狀，患者為孕婦，如不及時采取相關解救措施可能會危及胎兒發育，產生出生缺陷，屬嚴重不良反應。臨床藥師將該案例以新的嚴重不良反應及時上報至國家藥品不良反應監測中心，現已被確認接收。

目前，間苯三酚在產科應用廣泛，主要用于治療先兆流產。其作用機制是通過解除子宮平滑肌痙攣、抑制宮縮，從而提高胎兒的存活率。相關文獻報道表明，與傳統的治療先兆流產的藥物硫酸鎂、鹽酸利托君、阿托西班比較，該藥安全性較高，對胎兒無致畸、致突變及致癌性，孕婦藥物不良反應發生率也相對較低[5-9]。但是筆者查閱該藥國內多個廠家的藥品說明書，該藥在婦產科的適應證僅為治療婦科痙攣性疼痛，用于產科治療先兆流產屬于超說明書用藥。查閱相關文獻報道，目前國內已有1例使用該藥后發生嚴重不良反應導致死亡的案例報道[10]。盡管該藥的安全性較高，但國內外并無相關的指南和專家共識指導該藥在產科的使用。廣東省藥學會發布的《超藥品說明書用藥目錄(2018版)》，其中包含184個可超說明書使用的藥品，也未將該藥收入。因此不能忽視超說明用藥帶來的潛在風險。使用前應嚴格按照超說明書用藥流程，告知患者用藥理由、治療方案、預期效果及可能出現的風險，并與患者簽署知情同意書。同時在使用過程中加強監護，以保障患者用藥安全。