磷酸奧司他韋顆粒致耳痛譫妄1例

趙倩，關世奎，彭程

(解放軍聯勤保障部隊北戴河康復療養中心藥劑科，北戴河 066100)

1 病例介紹

患兒，女，9歲，體質量20 kg，自述與乙型流感患兒密切接觸后，于2019年3月30日下午出現發熱，體溫最高39.2 ℃，自用小兒退熱栓，體溫未見明顯下降。2019年3月31日上午就診于我院內科，體檢：體溫39.4 ℃，咳嗽，無痰，咽紅，扁桃體不大，既往有多次肺炎、支氣管炎住院史，先天性卵圓孔未閉行介入封堵術后4年，否認食物、藥物過敏史，血常規：白細胞計數4.01×109·L-1，淋巴細胞計數0.96×109·L-1，淋巴細胞比率23.9%；肺炎支原體抗體陽性1：160；外院鼻咽抽取物確診為乙型流感。使用磷酸奧司他韋顆粒(宜昌東陽光長江藥業股份有限公司，商品名：可威，批號：0371903011，規格：每袋15 mg)45 mg，po，bid；同時使用阿奇霉素干混懸劑(石藥集團歐意藥業有限公司，商品名：維宏，批號：063180421，規格：每袋0.1 g)0.2 g，po，qd；布洛芬混懸液(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，商品名：吉浩，批號：181224LB，規格：100 mL：2 g)7.5 mL，po，qd。用藥2 d后患兒逐漸出現吞咽時耳痛，并情緒激動易哭，耳痛時曾就診于耳科，電鏡檢查：耳道內未見明顯異常，故未采取其他特殊處理措施。用藥3 d后，患兒已退熱，停用布洛芬混懸液。用藥5 d后(2019年4月5日)，抗病毒藥和抗支原體藥均達到療程，停用磷酸奧司他韋顆粒和阿奇霉素干混懸劑。第5天夜間患兒發生譫妄一次。停藥3 d后，患兒耳痛等癥狀逐漸好轉，未再發生譫妄。

2 討論

通過以下評價，判斷患兒發生耳痛、譫妄與服用磷酸奧司他韋的關聯性為很可能。①患兒服用磷酸奧司他韋2 d后逐漸出現以上癥狀，時間上合理，因為奧司他韋的半衰期為6～10 h，約5個半衰期后達到穩態血藥濃度，與48 h后出現不良反應，時間相符；②耳痛和譫妄符合磷酸奧司他韋已知的不良反應；③停藥3 d后，約7個半衰期，藥物作用完全消除，不良反應逐漸消失；④未再次使用可疑藥品，也未再次出現不良反應；⑤經詢問，患兒既往支原體肺炎單獨使用阿奇霉素干混懸劑和布洛芬混懸液時，未曾出現類似癥狀，且阿奇霉素和布洛芬無以上不良反應報道，所以判斷與并用藥品關系不大；患兒在已經退熱后的服藥第5天夜間發生譫妄，此時病情已好轉，故判斷與病情進展無關；患兒服藥期間無其他治療，故判斷與其他治療措施無關。

查閱磷酸奧司他韋顆粒說明書，有耳痛、譫妄等不良反應，但是國內報道不多。筆者查到的有致老年女性精神異常[1]、兒童自我傷害[2]、小嬰兒頭部和肢體不自主抖動[3]等的報道。

奧司他韋是抗流感病毒的一線藥物，可使流感患者的病程縮短30%，病情嚴重程度減輕38%[4]，與未使用抗病毒藥物者相比，使用奧司他韋患者死亡風險降低19%；若在發病48 h內使用，病死率可降低50%(P=0.0001)[5]。

自2007年日本兩名青少年服用磷酸奧司他韋膠囊(達菲)墜樓死亡后，人們對磷酸奧司他韋的安全性極為關注。2007年6月原國家食品藥品監督管理總局發布《關于修訂磷酸奧司他韋膠囊說明書的通知》要求：該品說明書[注意事項]項下增加以下內容：自磷酸奧司他韋上市后，陸續收到流感患者使用磷酸奧司他韋治療發生自我傷害和譫妄事件的報告，大部分報告來自日本，主要是兒科患者，但磷酸奧司他韋與這些事件的相關性還不清楚[6]。2008年4月原國家食品藥品監督管理總局發布《藥物警戒快訊》，稱羅氏制藥公司修改達菲說明書，在“精神方面的不良事件”為副標題的信息和用藥指南加入“藥品上市后報告顯示，在服用達菲的流感患者中出現神經錯亂、行為異常而導致傷害的不良反應，以及一些致命的病例[7]。我國對該藥品的不良反應報道主要是胃腸道癥狀、咳嗽、支氣管炎，疲勞及神經系統癥狀(頭痛、失眠、眩暈)，曾有抽搐和精神障礙的報道，但不能確定與藥物的因果關系[8]。使用該藥物治療期間，應對患者的精神錯亂、自我傷害和譫妄事件等異常行為進行密切監測，預防不良事件的發生。