孫潔雨，倪明明，吳文文，韋冠

(1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210029；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008；3.中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 211198)

支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是極早產(chǎn)兒(extremely low gestational age neonates，ELGANs，妊娠孕周<28周)和極低體質(zhì)量?jī)?extremely low birth weight premature infants，ELWANs，出生體質(zhì)量<1000 g)死亡和呼吸系統(tǒng)疾病的主要原因[1-2]，而全身類(lèi)固醇類(lèi)藥物可降低ELGANs及ELWANs產(chǎn)后的BPD風(fēng)險(xiǎn)。但目前ELGANs及ELWANs產(chǎn)后應(yīng)用全身性皮質(zhì)類(lèi)固醇尚有爭(zhēng)議，主要是認(rèn)為它可能對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的產(chǎn)生不良影響[3]，然而，臨床醫(yī)生仍然在約5%～32%的早產(chǎn)兒中使用皮質(zhì)類(lèi)固醇來(lái)預(yù)防和治療BPD[4]，其具體的風(fēng)險(xiǎn)-效益比仍不明朗。最近的研究表明，ELGANs早期低劑量應(yīng)用氫化可的松未對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有明顯的不良影響[5]，因此低劑量的早期皮質(zhì)類(lèi)固醇治療對(duì)有BPD風(fēng)險(xiǎn)或已確診的早產(chǎn)兒是否安全仍不確定。在本研究中，筆者對(duì)所有相關(guān)的隨機(jī)證據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)文獻(xiàn)薈萃分析，以全面評(píng)估類(lèi)固醇類(lèi)藥物在ELGANs或ELWANs對(duì)神經(jīng)發(fā)育的影響。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類(lèi)型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，不論是否采用盲法均納入研究。國(guó)家和地區(qū)均不限，語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2研究對(duì)象 極早產(chǎn)兒(ELGANs，妊娠孕周<28周)和極低體質(zhì)量?jī)?ELWANs，出生體質(zhì)量<1 000 g)。

1.1.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組患兒采用低劑量類(lèi)固醇(氫化可的松、地塞米松、布地奈德)連續(xù)治療10～14 d，對(duì)照組患兒同時(shí)給予等量安慰劑。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 發(fā)生腦癱的人數(shù)；Bayley嬰幼兒發(fā)展量表，包括智力發(fā)育指數(shù)和神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)；認(rèn)知障礙人數(shù)，包括認(rèn)知遲緩、視覺(jué)障礙、聽(tīng)覺(jué)障礙和語(yǔ)言障礙；核磁共振結(jié)果，包括囊性腦室周?chē)踪|(zhì)軟化和嚴(yán)重腦室內(nèi)出血。

1.1.5排除文獻(xiàn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；干預(yù)措施不符的文獻(xiàn)；無(wú)對(duì)照組的文獻(xiàn)；結(jié)局指標(biāo)不符或無(wú)法提取的文獻(xiàn)；綜述類(lèi)文獻(xiàn)；回顧性分析。

1.2檢索策略 檢索Pubmed、The Cochrane Library、EMbase以及中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，英文檢索詞通過(guò)組合主題詞extremely preterm infants，steroid，corticosteroids，dexamethasone，hydrocortisone，中文檢索詞包括極早產(chǎn)兒、極低體質(zhì)量?jī)骸㈩?lèi)固醇、糖皮質(zhì)激素。檢索時(shí)限均從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2020年3月15日。

1.3文獻(xiàn)的篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩位研究者根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分開(kāi)進(jìn)行篩選，排除不相關(guān)的文獻(xiàn)后進(jìn)行交叉核對(duì)，意見(jiàn)不同時(shí)通過(guò)討論或咨詢(xún)專(zhuān)家裁定。將納入的文獻(xiàn)按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，內(nèi)容主要包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、實(shí)施者和參與者雙盲、結(jié)局評(píng)估中的盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)道結(jié)果、其他偏倚來(lái)源等。針對(duì)每篇納入文獻(xiàn)，對(duì)上述7項(xiàng)做出“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”的判斷。

1.4數(shù)據(jù)提取 用Excel辦公軟件提取和歸納研究資料，提取資料包括文獻(xiàn)題目、作者、發(fā)表時(shí)間、病例數(shù)、方法學(xué)評(píng)價(jià)、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Rev Man 5.2版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。二分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量；連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，區(qū)間估計(jì)采用 95%置信區(qū)間(CI)。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢測(cè)，若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.05，I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

電商平臺(tái)是共享經(jīng)濟(jì)大展拳腳的舞臺(tái)。在大數(shù)據(jù)的支持下，司機(jī)、醫(yī)生、房東、技術(shù)人員各行各業(yè)的人才開(kāi)始不斷的涌入，消費(fèi)者可以通過(guò)平臺(tái)上進(jìn)行一對(duì)一的服務(wù)，沒(méi)有中間商，巨大的利益差價(jià)吸引著消費(fèi)者們，讓平臺(tái)獲取更多的忠實(shí)用戶(hù)，培養(yǎng)更多的用戶(hù)習(xí)慣。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢出相關(guān)文獻(xiàn)699篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)后，通過(guò)閱讀題目和摘要排除綜述和不相關(guān)的文獻(xiàn)，剩余22篇進(jìn)一步閱讀全文，排除無(wú)空白對(duì)照組3篇、結(jié)局指標(biāo)不符4篇、非RCT 2篇、重復(fù)資料1篇，最終納入12篇(項(xiàng))RCT，合計(jì)3341例患者，其中試驗(yàn)組1671例，對(duì)照組1670例。納入的12項(xiàng)RCT均對(duì)兩組患者的年齡、性別等基本信息進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2納入研究基本信息 共納入12篇英文，12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 納入的12項(xiàng)研究中有11項(xiàng)描述了具體的隨機(jī)方法[2，5，6-11，13-15]；有1項(xiàng)研究未使用分配隱藏[13]；有3項(xiàng)研究未對(duì)實(shí)施者和參與者使用雙盲[11-13]，有一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)不完整[2]。12項(xiàng)RCT整體偏倚風(fēng)險(xiǎn)低，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖1。此外，根據(jù)基本對(duì)稱(chēng)的漏斗圖，發(fā)現(xiàn)納入的研究基本不存在發(fā)表偏倚，漏斗圖結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例

圖2 納入研究的偏倚漏斗圖

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1腦癱 有5項(xiàng)研究報(bào)道了患兒腦癱情況[2，5，8-10]，共納入了1 394例ELGANs或ELWANs，其中類(lèi)固醇試驗(yàn)組699例，安慰劑對(duì)照組695例，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.75，I2=0%)，故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，產(chǎn)后使

圖3 兩組患兒治療后腦癱情況的Meta分析森林圖

用類(lèi)固醇治療BPD的早產(chǎn)兒和使用安慰劑的早產(chǎn)兒中，發(fā)生腦癱的患兒人數(shù)無(wú)顯著差異[RR=1.04，95%CI=(0.74，1.48)，P=0.81]。亞組分析結(jié)果顯示，使用不同類(lèi)固醇對(duì)患兒治療后腦癱情況沒(méi)有顯著差異[布地奈德RR=1.18，95%CI=(0.67，2.07)；地塞米松RR=0.62，95%CI=(0.20，1.96)；氫化可的松RR=1.04，95%CI=(0.64，1.68)]。

2.4.2Bayley嬰幼兒發(fā)展量表

①智力發(fā)育指數(shù)(MDI)。有3項(xiàng)研究報(bào)道了患兒智力發(fā)育指數(shù)[9，11-12]，共納入了356例ELGANs或ELWANs，其中類(lèi)固醇試驗(yàn)組168例，安慰劑對(duì)照組188例，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.03，I2=70%)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，產(chǎn)后使用類(lèi)固醇的早產(chǎn)兒和對(duì)照組患兒的智力發(fā)育指數(shù)沒(méi)有顯著差異[SMD=-0.18，95%CI=(-0.67，0.31)，P=0.48]。

圖4 兩組患兒治療后智力發(fā)育指數(shù)的Meta分析森林圖

②神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)(PDI)。有3項(xiàng)研究報(bào)道了患兒PDI[9，11-12]，共納入了355例ELGANs或ELWANs，其中類(lèi)固醇試驗(yàn)組167例，安慰劑對(duì)照組188例，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.008，I2=79%)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見(jiàn)圖5。Meta分析結(jié)果顯示，產(chǎn)后使用類(lèi)固醇的早產(chǎn)兒和對(duì)照組患兒的PDI沒(méi)有顯著差異[SMD=-0.25，95%CI=(-0.84，0.35)，P=0.42]。

圖5 兩組患兒治療后神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)的Meta分析森林圖

2.4.3認(rèn)知障礙

①認(rèn)知遲緩。有2項(xiàng)研究報(bào)道了患兒認(rèn)知遲緩的情況[2，8]，共納入ELGANs或ELWANs 654例，其中類(lèi)固醇試驗(yàn)組322例，安慰劑對(duì)照組332例，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.15，I2=53%)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見(jiàn)圖6。Meta分析結(jié)果顯示，產(chǎn)后使用類(lèi)固醇治療BPD的早產(chǎn)兒和對(duì)照組患兒中發(fā)生認(rèn)知遲緩的例數(shù)無(wú)顯著差異[RR=0.77，95%CI=(0.40，1.50)，P=0.44]。

圖6 兩組患兒治療后認(rèn)知遲緩的Meta分析森林圖

②視覺(jué)障礙。有3項(xiàng)研究報(bào)道了患兒視覺(jué)障礙的情況[5，8-9]，共納入ELGANs或ELWANs 1090例，其中類(lèi)固醇試驗(yàn)組547例，安慰劑對(duì)照組543例，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.55，I2=0%)，故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見(jiàn)圖7。Meta分析結(jié)果顯示，產(chǎn)后使用類(lèi)固醇治療BPD的早產(chǎn)兒和對(duì)照組患兒中出現(xiàn)視覺(jué)障礙的例數(shù)無(wú)顯著差異[RR=0.87，95%CI=(0.55，1.38)，P=0.56]。

圖7 兩組患兒治療后視覺(jué)障礙的Meta分析森林圖

③聽(tīng)覺(jué)障礙。有3項(xiàng)研究報(bào)道了患兒聽(tīng)覺(jué)障礙的情況[5，8-9]，共納入ELGANs或ELWANs 1090例，其中類(lèi)固醇試驗(yàn)組547例，安慰劑對(duì)照組543例，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.87，I2=0%)，故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見(jiàn)圖8。Meta分析結(jié)果顯示，產(chǎn)后使用類(lèi)固醇治療BPD的早產(chǎn)兒和對(duì)照組患兒中出現(xiàn)聽(tīng)覺(jué)障礙的例數(shù)無(wú)顯著差異[RR=0.42，95%CI=(0.16，1.07)，P=0.07]。

圖8 兩組患兒治療后聽(tīng)覺(jué)障礙的Meta分析森林圖

④語(yǔ)言障礙。有1項(xiàng)研究報(bào)道了患兒語(yǔ)言障礙的情況[2]，共納入ELGANs或ELWANs 35例，其中類(lèi)固醇試驗(yàn)組18例，安慰劑對(duì)照組17例，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見(jiàn)圖9。Meta分析結(jié)果顯示，產(chǎn)后使用類(lèi)固醇治療BPD的早產(chǎn)兒和對(duì)照組中出現(xiàn)語(yǔ)言障礙的例數(shù)無(wú)顯著差異[RR=0.85，95%CI=(0.46，1.56)，P=0.60]。

圖9 兩組患兒治療后語(yǔ)言障礙的Meta分析森林圖

2.4.4核磁共振結(jié)果

①囊性腦室周?chē)踪|(zhì)軟化(PVL)。有5項(xiàng)研究報(bào)道了患兒出現(xiàn)囊性PVL的情況[6，7，11-12，14]，共納入ELGANs或ELWANs 1296例，其中類(lèi)固醇試驗(yàn)組634例，安慰劑對(duì)照組662例，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.17，I2=38%)，故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見(jiàn)圖10。Meta分析結(jié)果顯示，產(chǎn)后使用類(lèi)固醇治療BPD的早產(chǎn)兒和對(duì)照組患兒相比，出現(xiàn)囊性PVL的例數(shù)無(wú)顯著差異[RR=1.07，95%CI=(0.66，1.75)，P=0.78]。亞組分析結(jié)果顯示，使用不同類(lèi)固醇對(duì)患兒治療后囊性PVL情況沒(méi)有顯著影響[地塞米松RR=1.40，95%CI=(0.80，2.45)；氫化可的松RR=0.42，95%CI=(0.13，1.31)]。

圖10 兩組患兒治療后囊性PVL情況的Meta分析森林圖

②嚴(yán)重腦室內(nèi)出血(IVH)。有6項(xiàng)研究報(bào)道了患兒出現(xiàn)囊性PVL的情況[6-7，11，13-15]，共納入ELGANs或ELWANs 1453例，其中類(lèi)固醇試驗(yàn)組736例，安慰劑對(duì)照組717例，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.36，I2=8%)，故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見(jiàn)圖11。Meta分析結(jié)果顯示，產(chǎn)后使用類(lèi)固醇治療BPD的早產(chǎn)兒和對(duì)照組患兒相比，出現(xiàn)嚴(yán)重IVH的例數(shù)無(wú)顯著差異[RR=0.94，95%CI=(0.74，1.19)，P=0.60]。亞組分析結(jié)果顯示，使用不同類(lèi)固醇對(duì)患兒治療后嚴(yán)重IVH情況沒(méi)有顯著影響[地塞米松RR=1.21，95%CI=(0.82，1.78)；氫化可的松RR=0.80，95%CI=(0.59，1.08)]。

圖11 兩組患兒治療后嚴(yán)重IVH情況的Meta分析森林圖

3 討論

通過(guò)12項(xiàng)RCT的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，顯示類(lèi)固醇試驗(yàn)組和對(duì)照組的極早產(chǎn)兒或極低體質(zhì)量?jī)涸谀X癱例數(shù)、Bayley嬰幼兒發(fā)展指數(shù)、認(rèn)知障礙和腦部核磁共振結(jié)果四個(gè)方面沒(méi)有顯著差異，表明產(chǎn)后使用類(lèi)固醇治療極早產(chǎn)兒或極低體質(zhì)量?jī)旱腂PD，對(duì)神經(jīng)發(fā)育沒(méi)有產(chǎn)生顯著不良影響。這提示基于風(fēng)險(xiǎn)效益比，必要時(shí)臨床上使用類(lèi)固醇治療極早產(chǎn)兒或極低體質(zhì)量?jī)旱腂PD是合理的。

本文納入的12項(xiàng)RCT中有8項(xiàng)為隨機(jī)、多中心、雙盲實(shí)驗(yàn)，納入的研究整體偏倚風(fēng)險(xiǎn)低，且各研究間的同質(zhì)性較好，因此系統(tǒng)分析的結(jié)果具有較高的可信度，對(duì)極早產(chǎn)兒或極低體質(zhì)量?jī)築PD的治療具有臨床參考價(jià)值和指導(dǎo)意義。

然而極早產(chǎn)兒由于本身就有較高神經(jīng)發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn)，雖然RCT研究的干預(yù)措施僅為產(chǎn)后應(yīng)用類(lèi)固醇，但每個(gè)極早產(chǎn)兒自身的生理情況和疾病進(jìn)程不同，其特異性體質(zhì)的發(fā)育結(jié)果不同可能直接影響神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)后。此外對(duì)未測(cè)量的混雜因素的評(píng)估與臨床研究的結(jié)果尤其相關(guān)，這些研究的結(jié)果在時(shí)間上與暴露相距較遠(yuǎn)[16]。如在對(duì)暴露于氫化可的松相關(guān)的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的2年評(píng)估中，許多混雜因素可能在形成神經(jīng)發(fā)育缺陷的風(fēng)險(xiǎn)中發(fā)揮了作用，造成了結(jié)果偏倚。因此臨床上使用低劑量的皮質(zhì)類(lèi)固醇治療肺發(fā)育不良的極早產(chǎn)兒仍需注意監(jiān)測(cè)患兒的神經(jīng)發(fā)育情況，提高用藥安全性。此外本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在一些局限性：①某些神經(jīng)發(fā)育指標(biāo)納入的研究數(shù)量較少，還需要更多RCT研究數(shù)據(jù)去進(jìn)一步驗(yàn)證；②納入的研究對(duì)于極早產(chǎn)兒或極低體質(zhì)量?jī)旱碾S訪時(shí)間較短，可能影響系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果，還需要更多RCT盡可能長(zhǎng)的隨訪時(shí)間去驗(yàn)證結(jié)果的準(zhǔn)確性以及評(píng)價(jià)這些患兒神經(jīng)系統(tǒng)的長(zhǎng)期預(yù)后。